You are here

    • You are here:
    • Home > Researchers perform thousands of mutations to understand amyotrophic lateral sclerosis

Researchers perform thousands of mutations to understand amyotrophic lateral sclerosis

Researchers perform thousands of mutations to understand amyotrophic lateral sclerosis

20
Sep
Fri, 20/09/2019 - 15:29

Researchers perform thousands of mutations to understand amyotrophic lateral sclerosis

Researchers from CRG and IBEC in Barcelona use a technique called high-throughput mutagenesis to study Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), with unexpected results.

EN ESPAÑOL - EN CATALÀ

  • Researchers from CRG and IBEC in Barcelona use a technique called high-throughput mutagenesis to study Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), with unexpected results.
  • Results showed that aggregation of TDP-43 is not harmful but actually protects cells, changing our understanding of ALS and opening the door to radically new therapeutic approaches.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating and incurable nervous system disease that affects nerve cells in the brain and spinal cord, causing loss of muscle control and normally death within a few years of diagnosis. In ALS, like in other neurodegenerative diseases, specific protein aggregates have long been recognized as the pathological hallmarks, but it is not clear whether they represent the actual cause of the disease. Indeed, alleviating aggregation has repeatedly failed as a therapeutic strategy when trying to treat neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease.

In order to cast more light on this issue, researchers at the Center of Genomic Regulation (CRG) and the Institute of Bioengineering of Catalonia (IBEC) have applied a novel approach called deep mutagenesis, with unexpected results. “By studying all possible mutations in a protein, we have a much more reliable way to understand toxicity and we are excited to move on to many more proteins implicated in neurodegenerative diseases”, says Benedetta Bolognesi, IBEC researcher, CRG Alumni and first author of the paper.

In a collaboration between the labs of ICREA research professors Ben Lehner and Gian Tartaglia, Benedetta Bolognesi and Andre J. Faure focused on TDP-43, a protein that aggregates in the motor neurons of nearly all ALS patients. They made over 50,000 mutants of TDP-43 and tracked their toxicity to yeast cells. Researchers found that mutant forms that aggregated were actually less toxic than other versions of the protein which instead were forming unusual liquid species in the cells. “This is the exact opposite of what we expected,” Lehner says, and challenges a lot of the assumptions in this field.

It still remains to be established whether aggregation of TDP-43 is also protective in mammalian cells and neurons, something Bolognesi is working on, but if this proves to be the case, it means we will have to entirely change the way we therapeutically address ALS if we want to have significant effects.

Reference: Bolognesi, B., Faure, A.J., Seuma, M., Schmiedel, J.M., Tartaglia, G.G. & Ben Lehner (2019). The mutational landscape of a prion-like domain. Nature Communications 10, 4162

Funding acknowledgements: Work in B.L.’s lab was supported by a European Research Council (ERC) Consolidator grant (616434), the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (BFU2017-89488-P), the AXA Research Fund, the Bettencourt Schueller Foundation, and Agencia de Gestio d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR, SGR-831) G.G.T.’s lab was supported by the European Research Council (RIBOMYLOME_309545) and the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (BFU2014-55054-P and BFU2017-86970-P). We acknowledge support from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, ‘Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013-2017’, the EMBL Partnership, and the CERCA Program/Generalitat de Catalunya. We thank Pablo Baeza Centurión, Xavier Salvatella, Alexandros Armaos and Benjamin Lang for discussion and assistance and the Eisenberg lab for help with the ZipperDB analysis.

For more information:
Omar Jamshed, Senior Press & Communications Officer, Department of Communications & PR, Centre for Genomic Regulation (CRG) - omar.jamshed@crg.eu, phone +34 933 160 237
Àngels López, Communication Department, IBEC - alopez@ibecbarcelona.eu, phone +34 934 034 744

 


EN ESPAÑOL

Investigadores realizan miles de mutaciones para comprender mejor la esclerosis lateral amiotrófica

  • Investigadores del CRG y el IBEC en Barcelona emplean una técnica denominada mutagénesis para estudiar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), obteniendo resultados inesperados.
  • Según dichos resultados, la agregación de TDP-43 no solo no es perjudicial, sino que en realidad protege las células, lo que podría cambiar nuestro conocimiento sobre el ELA y abrir la puerta a nuevos enfoques terapéuticos.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una demoledora enfermedad del sistema nervioso, actualmente incurable, que afecta a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal provocando la pérdida del control muscular y, por lo general, la muerte a los pocos años del diagnóstico. En la ELA, como en otras enfermedades neurodegenerativas, determinados agregados proteicos han sido considerados desde hace tiempo como rasgos distintivos patológicos, sin que esté todavía claro si son la causa real de la enfermedad. De hecho, la reducción de esa agregación se ha mostrado, en repetidas ocasiones, como una estrategia terapéutica ineficaz a la hora de tratar enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Para ayudar a esclarecer esta cuestión, varios investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) han puesto en práctica un novedoso enfoque denominado 'mutagénesis profunda' y han obtenido unos resultados sorprendentes. “Al estudiar todas las mutaciones posibles de una proteína, disponemos de un método mucho más fiable para comprender su toxicidad. Estamos entusiasmados con la posibilidad de poder  ampliar nuestro estudio a muchas más proteínas relacionadas con enfermedades neurodegenerativas”, afirma Benedetta Bolognesi, investigadora del IBEC, Alumni del CRG, y primera autora del artículo.

Fruto de una colaboración entre los laboratorios de los profesores de investigación ICREA Ben Lehner y Gian Tartaglia, Benedetta Bolognesi y Andre J. Faure se centraron en la TDP-43, una proteína que se agrega en las neuronas motoras de prácticamente todos los pacientes de ELA. Así, crearon más de 50.000 mutantes de TDP-43 y realizaron un seguimiento de su toxicidad sobre células de levadura. Estos investigadores descubrieron que las formas mutantes que se agregaban, de hecho, eran menos tóxicas que otras versiones de la proteína que, en su lugar, estaban formando unas inusuales especies líquidas en dichas células. “Es exactamente lo contrario de lo que esperábamos”, comenta Lehner, y pone en cuestión muchos de los supuestos existentes en este campo. 

Todavía no se ha establecido si la agregación de TDP-43 también actúa como protectora en células y neuronas de mamíferos, una cuestión en la que Bolognesi está trabajando actualmente. Si resulta ser así, podría significar la necesidad de modificar por completo cómo se aborda terapéuticamente el ELA, si se quieren obtener resultados positivos en su tratamiento.

Referencia: Bolognesi, B.; Faure, A. J.; Seuma, M.; Schmiedel, J. M.; Tartaglia, G. G., y Lehner B. (2019). The mutational landscape of a prion-like domain. Nature Communications 10, 4162

Información sobre la financiación de este estudio: El trabajo realizado en el laboratorio de Ben Lehner ha contado con el apoyo de la beca Consolidator (616434) del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés), el Ministerio de Economía y Competitividad español (BFU2017-89488-P), el Fondo de Investigación AXA, la Fondation Bettencourt Schueller y la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR, SGR-831). El laboratorio de Gian Gaetano Tartaglia contó con el respaldo del ERC (RIBOMYLOME_309545) y del Ministerio de Economía y Competitividad español (BFU2014-55054-P y BFU2017-86970-P). Asimismo, agradecemos el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad español, de las ayudas Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013-2017, la EMBL Partnership y el programa CERCA / Generalitat de Cataluña. Damos igualmente las gracias a Pablo Baeza Centurión, Xavier Salvatella, Alexandros Armaos y Benjamin Lang por sus comentarios y ayuda, y al laboratorio Eisenberg por su colaboración con el análisis mediante ZipperDB.

Para más información:
Omar Jamshed, Responsable de Prensa y Comunicaciones, Departamento de Comunicación y RRPP, Centro de Regulación Genómica (CRG) - omar.jamshed@crg.eu, tel. +34 933 160 237
Àngels López, Departamento de Comunicación del IBEC - alopez@ibecbarcelona.eu, tel. +34 934 034 744


EN CATALÀ

Investigadors duen a terme milers de mutacions per comprendre millor l'esclerosi lateral amiotròfica

  • Investigadors del CRG i l'IBEC a Barcelona utilitzen una tècnica denominada 'mutagènesi d'alt rendiment' per estudiar l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i n'obtenen resultats inesperats.
  • Aquests resultats van demostrar que l'agregació de TDP-43 no només no és perjudicial sinó que, en realitat, protegeix les cèl·lules, fet que canvia el que se sabia sobre l'ELA i obre la porta a enfocaments terapèutics totalment nous.

L'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és una malaltia devastadora i incurable del sistema nerviós que afecta les cèl·lules nervioses del cervell i la medul·la espinal i que provoca pèrdua de control muscular i, habitualment, la mort al cap de pocs anys de ser diagnosticada. En l'ELA, com en altres malalties neurodegeneratives, fa temps que es consideren certs agregats de proteïnes com a trets distintius patològics, tot i que encara no se sap amb claredat la causa real de la malaltia. De fet, la reducció de l'agregació d'aquestes proteïnes no ha tingut èxit com a estratègia terapèutica en diverses ocasions en què s'ha provat de tractar-hi malalties degeneratives com ara la d'Alzheimer.

Per tal d'esclarir aquesta qüestió, diversos investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i de l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) ihan posat en pràctica un enfocament innovador denominat 'mutagènesi profunda' i n'han obtingut uns resultats inesperats. “En estudiar totes les mutacions possibles d'una proteïna, disposem d'un mètode molt més fiable per comprendre'n la toxicitat i estem entusiasmats de poder ampliar l'estudi a moltes més proteïnes relacionades amb les malalties neurodegeneratives”, afirma Benedetta Bolognesi, investigadora de l'IBEC, Alumni del CRG i autora que apareix en primer lloc a l'article.

En el marc d'una col·laboració entre els laboratoris dels professors de recerca ICREA Ben Lehner i Gian Tartaglia, Benedetta Bolognesi i Andre J. Faure es van centrar en la TDP-43, una proteïna que s'agrega en les neurones motores de pràcticament tots els pacients d'ELA. Van crear més de 50.000 mutants de TDP-43 i van fer un seguiment de la seva toxicitat sobre cèl·lules de llevat. Així, van descobrir que les formes mutants que s'agregaven, de fet, eren menys tòxiques que altres versions de la proteïna que, en canvi, formaven unes especies líquides inusuals en les cèl·lules. “És exactament el contrari del que esperàvem”, comenta Lehner, i posa en qüestió molts dels supòsits existents en aquest camp.

Encara no s'ha establert si l'agregació de TDP-43 també actua com a protectora en cèl·lules i neurones de mamífers, un estudi en el qual treballa actualment Bolognesi, però, si finalment és així, significarà que haurem de canviar per complet la manera com abordem terapèuticament l'ELA, si volem obtenir-ne repercussions significatives.

Referència: Bolognesi, B.; Faure, A. J.; Seuma, M.; Schmiedel, J. M.; Tartaglia, G. G., i Lehner B. (2019). The mutational landscape of a prion-like domain. Nature Communications 10, 4162

Informació sobre el finançament d'aquest estudi: La tasca duta a terme al laboratori de Ben Lehner ha rebut el suport de la beca Consolidator (616434) del Consell Europeu de Recerca (ERC, per les sigles en anglès), el Ministeri d'Economia i Competitivitat espanyol (BFU2017-89488-P), el Fons de Recerca AXA, la Fondation Bettencourt Schueller i l'Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR, SGR-831). El laboratori de Gian Gaetano Tartaglia va rebre el suport de l'ERC (RIBOMYLOME_309545) i del Ministeri d'Economia i Competitivitat espanyol (BFU2014-55054-P i BFU2017-86970-P). Així mateix, agraïm el suport del Ministeri d'Economia i Competitivitat espanyol, de les ajudes “Centre de Excel·lència Severo Ochoa 2013-2017”, la EMBL Partnership i el programa CERCA / Generalitat de Catalunya. També agraïm a Pablo Baeza Centurió, Xavier Salvatella, Alexandros Armaos i Benjamin Lang els seus comentaris i suport, i al laboratori Eisenberg la seva col·laboració amb l'anàlisi mitjançant el ZipperDB.

Per a més informació:
Omar Jamshed, director de Premsa i Comunicacions del CRG - omar.jamshed@crg.eu, tel. +34 933 160 237
Àngels López, Departament de Comunicació de l'IBEC - alopez@ibecbarcelona.eu, tel. +34 934 034 744