An international team of scientists has produced the most detailed map to date of enhancers, regions of DNA that control human genes, charting more than 92 million possible interactions between these regulatory elements and the genes they act on across 1458 samples from 369 different cell types and tissues.

The work, published in Nature by the ENCODE consortium, is the latest milestone in a two-decade effort to understand what the letters of the human genome actually do. It was carried out with the participation of researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, the only institution in Spain to participate in the international initiative.

The corresponding author of the study is Jesse Engreitz at Stanford University, with other co-authors at the Broad Institute of MIT, Johns Hopkins, UCSD, UCSF, all in the United States, as well as EMBL in Heidelberg. The CRG’s Roderic Guigó is co-senior author of the paper and Ramil Nurtdinov is co-first author.

While genes make up only a small fraction of human DNA, most of the human genome acts as a high-precision control system that regulates their expression. Among its most important components are enhancers, short stretches of DNA that behave like dimmer switches that finely tune the activity of genes up or down.

The same genes are present in every cell, but enhancers alter how active genes are in a tissue-specific manner, which is part of what contributes to making a skin cell different from a brain cell or a blood cell. The challenge for scientists has been that an enhancer can sit relatively far along the DNA sequence from the gene it controls, making it very hard to tell which switch is wired to which gene.

To build the atlas, the team developed a computer model, called ENCODE-rE2G, trained on many different experiments in which individual enhancers were switched off to see which genes were affected. The model was then tested against rival methods and applied across hundreds of cell types, requiring only a single, widely available type of experimental data to work with: open chromatin.

The new resource matters for understanding disease. The great majority of genetic variants that different studies have linked to common disorders fall not within genes themselves, but in regulatory regions. Until now it has been very difficult to say which gene such a variant actually affects, or in which tissue the disturbance happens. Combined with other tools, the new model was able to predict the likely target gene for a disease-associated variant with an accuracy of around 79 per cent, a substantial improvement on previous approaches.

The study also revealed new biology. Most enhancers act on genes surprisingly close by, genes that every cell relies on tend to be less dependent on distant enhancers, and nearby enhancers sitting near one another can work together to produce an effect greater than the sum of their parts.

Roderic Guigó and Ramil Nurtdinov of the CRG are active members of the ENCODE working group behind this work. They developed EPIraction, a method that compares many cell types at once to identify the enhancer–gene links unique to a given tissue, and contributed to building the shared framework used to test and compare all the models in the study.

ENCODE, or the Encyclopedia of DNA Elements, was launched by the United States’ National Human Genome Research Institute in 2003. At the time, the Human Genome Project had just finished spelling out the three billion letters of human DNA, but reading the sequence is not the same as understanding it.

ENCODE set out to catalogue the functional parts of the human and mouse genomes, which includes genes, and crucially the enhancers that regulate their activity, across hundreds of cell types. Over more than twenty years it has become one of the largest and most influential collaborations in biology.

Through Roderic Guigó at the CRG, Spain has been part of that effort from early on. Guigó took part in the original Human Genome Project and has contributed to ENCODE across its successive phases, as well as to other flagship international projects such as GTEx.

The CRG itself was founded in 2000, the same year the first working draft of the human genome was unveiled to the world, a moment when it was becoming clear that reading the sequence was only the beginning.

“When we first read the human genome, one of the biggest surprises was how few genes it contained, far too few to account for the complexity of a human being,” says Roderic Guigó, co-senior author of the study, researcher at the CRG and professor at UPF.

“We came to understand that the answer lies not in the genes themselves, but in how they are regulated. That is one of the questions the CRG was created to answer, and it is why we are called the Centre for Genomic Regulation. This atlas is a map of exactly that, the control system of the human genome, and it is the map we have been working towards ever since.”

“I’m truly happy to have been part of this and grow as a scientist. It has been a wonderful experience, and I’m proud of what we have achieved together,” adds Nurtdinov.

Professor Guigó has also led GENCODE, the reference catalogue of human genes on which much of ENCODE, and modern genomics, depends. His group’s participation places Barcelona among the international centres that shape the world’s foundational genomic resources, a reflection of how Catalan and Spanish research has established itself at the forefront of large-scale genomics.

EN CASTELLANO

Un equipo científico cartografía más de 92 millones de elementos del ADN que controlan los genes humanos

Un equipo científico internacional ha elaborado el mapa más detallado hasta la fecha de los enhancers, o potenciadores, regiones del ADN que controlan los genes humanos, y ha trazado más de 92 millones de posibles interacciones entre estos elementos reguladores y los genes sobre los que actúan en 1.458 muestras de 369 tipos celulares y tejidos distintos.

El trabajo, publicado en Nature por el consorcio ENCODE, es el último hito de un esfuerzo de dos décadas para comprender qué hacen realmente las letras del genoma humano. Se ha llevado a cabo con la participación de personal investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, la única institución de España que forma parte de la iniciativa internacional.

El autor principal del estudio es Jesse Engreitz, de Stanford University, junto con otros coautores del Broad Institute of MIT, Johns Hopkins, UCSD y UCSF, todos en Estados Unidos, así como del EMBL de Heidelberg. Roderic Guigó, del CRG, es coautor sénior del artículo, y Ramil Nurtdinov es coprimer autor.

Los genes constituyen solo una pequeña fracción del ADN humano y la mayor parte del genoma humano funciona como un sistema de control de alta precisión que regula su expresión. Entre sus componentes más importantes se encuentran los potenciadores, fragmentos cortos de ADN que se comportan como reguladores de intensidad que ajustan con precisión la actividad de los genes, al alza o a la baja.

Los mismos genes están presentes en todas las células, pero los potenciadores modifican el grado de actividad de los genes de forma específica para cada tejido, lo que contribuye en parte a que una célula de la piel sea diferente de una célula cerebral o de una célula sanguínea. El reto para la comunidad científica ha sido que un potenciador puede situarse relativamente lejos, a lo largo de la secuencia de ADN, del gen que controla, lo que hace muy difícil saber qué interruptor está conectado con qué gen.

Para construir el atlas, el equipo desarrolló un modelo computacional, denominado ENCODE-rE2G, entrenado con numerosos experimentos distintos en los que se desactivaban potenciadores individuales para observar qué genes se veían afectados. A continuación, el modelo se comparó con métodos rivales y se aplicó a cientos de tipos celulares, para lo que solo necesita un único tipo de datos experimentales de amplia disponibilidad: la cromatina abierta.

El nuevo recurso es importante para comprender las enfermedades. La gran mayoría de las variantes genéticas que distintos estudios han asociado a trastornos comunes no se encuentran dentro de los propios genes, sino en regiones reguladoras. Hasta ahora ha resultado muy difícil determinar a qué gen afecta realmente una variante de este tipo, o en qué tejido se produce la alteración. Combinado con otras herramientas, el nuevo modelo fue capaz de predecir el gen diana probable de una variante asociada a una enfermedad con una precisión de alrededor del 79 %, una mejora sustancial respecto a los enfoques anteriores.

El estudio también reveló nueva biología. La mayoría de los potenciadores actúan sobre genes sorprendentemente cercanos; los genes de los que depende toda célula tienden a ser menos dependientes de potenciadores distantes, y los potenciadores cercanos situados unos junto a otros pueden actuar de forma conjunta para producir un efecto mayor que la suma de sus partes.

Roderic Guigó y Ramil Nurtdinov, del CRG, son miembros activos del grupo de trabajo de ENCODE responsable de este trabajo. Han desarrollado EPIraction, un método que compara muchos tipos celulares a la vez para identificar las conexiones potenciador–gen propias de un tejido determinado, y han contribuido a construir el marco común utilizado para probar y comparar todos los modelos del estudio.

ENCODE, o Enciclopedia de Elementos del ADN, fue puesto en marcha por el National Human Genome Research Institute de Estados Unidos en 2003. En aquel momento, el Proyecto Genoma Humano acababa de terminar de deletrear los tres mil millones de letras del ADN humano, pero leer la secuencia no es lo mismo que comprenderla.

ENCODE se propuso catalogar las partes funcionales de los genomas humano y de ratón —lo que incluye los genes y, sobre todo, los potenciadores que regulan su actividad— en cientos de tipos celulares. A lo largo de más de veinte años se ha convertido en una de las colaboraciones más grandes e influyentes de la biología.

A través de Roderic Guigó, en el CRG, España ha formado parte de ese esfuerzo desde sus inicios. Guigó participó en el Proyecto Genoma Humano original y ha contribuido a ENCODE en sus sucesivas fases, así como a otros grandes proyectos internacionales de referencia como GTEx.

El propio CRG se fundó en el año 2000, el mismo año en que se presentó al mundo el primer borrador del genoma humano, en un momento en que empezaba a quedar claro que leer la secuencia era solo el principio.

"Cuando leímos por primera vez el genoma humano, una de las mayores sorpresas fue los pocos genes que contenía, demasiado pocos para explicar la complejidad de un ser humano", afirma Roderic Guigó, coautor sénior del estudio, investigador del CRG y catedrático de la UPF.

"Llegamos a comprender que la respuesta no está en los genes en sí, sino en cómo se regulan. Esa es una de las preguntas para las que se creó el CRG, y es la razón por la que nos llamamos Centro de Regulación Genómica. Este atlas es precisamente un mapa de eso, del sistema de control del genoma humano, y es el mapa hacia el que hemos estado trabajando desde entonces."

"Estoy muy contento de haber formado parte de esto y de crecer como científico. Ha sido una experiencia maravillosa y estoy orgulloso de lo que hemos logrado juntos", añade Nurtdinov.

El profesor Guigó también ha dirigido GENCODE, el catálogo de referencia de los genes humanos del que depende buena parte de ENCODE y de la genómica moderna. La participación de su grupo sitúa a Barcelona entre los centros internacionales que definen los recursos genómicos más importantes del mundo, un reflejo de cómo la investigación catalana y española se ha situado a la vanguardia de la genómica a gran escala.

EN CATALÀ

Un equip científic cartografia més de 92 milions d'elements de l'ADN que controlen els gens humans

Un equip científic internacional ha elaborat el mapa més detallat fins ara dels enhancers, o potenciadors, regions de l'ADN que controlen els gens humans, i ha traçat més de 92 milions de possibles interaccions entre aquests elements reguladors i els gens sobre els quals actuen en 1.458 mostres de 369 tipus cel·lulars i teixits diferents.

El treball, publicat a Nature pel consorci ENCODE, és la darrera fita d'un esforç de dues dècades per comprendre què fan realment les lletres del genoma humà. S'ha dut a terme amb la participació de personal investigador del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona, l'única institució d'Espanya que forma part de la iniciativa internacional.

L'autor principal de l'estudi és Jesse Engreitz, de Stanford University, juntament amb altres coautors del Broad Institute of MIT, Johns Hopkins, UCSD i UCSF, tots als Estats Units, així com de l'EMBL de Heidelberg. Roderic Guigó, del CRG, és coautor sènior de l'article, i Ramil Nurtdinov n'és coprimer autor.

Els gens constitueixen només una petita fracció de l'ADN humà i la major part del genoma humà funciona com un sistema de control d'alta precisió que en regula l'expressió. Entre els seus components més importants hi ha els potenciadors, fragments curts d'ADN que es comporten com a reguladors d'intensitat que ajusten amb precisió l'activitat dels gens, a l'alça o a la baixa.

Els mateixos gens són presents a totes les cèl·lules, però els potenciadors modifiquen el grau d'activitat dels gens de manera específica per a cada teixit, cosa que contribueix en part al fet que una cèl·lula de la pell sigui diferent d'una cèl·lula cerebral o d'una cèl·lula sanguínia. El repte per a la comunitat científica ha estat que un potenciador pot situar-se relativament lluny, al llarg de la seqüència d'ADN, del gen que controla, cosa que fa molt difícil saber quin interruptor està connectat amb quin gen.

Per construir l'atles, l'equip va desenvolupar un model computacional, anomenat ENCODE-rE2G, entrenat amb nombrosos experiments diferents en què es desactivaven potenciadors individuals per observar quins gens es veien afectats. A continuació, el model es va comparar amb mètodes rivals i es va aplicar a centenars de tipus cel·lulars, per a la qual cosa només necessita un únic tipus de dades experimentals àmpliament disponibles: la cromatina oberta.

El nou recurs és important per comprendre les malalties. La gran majoria de les variants genètiques que diversos estudis han associat a trastorns comuns no es troben dins dels mateixos gens, sinó en regions reguladores. Fins ara ha resultat molt difícil determinar a quin gen afecta realment una variant d'aquest tipus, o en quin teixit es produeix l'alteració. Combinat amb altres eines, el nou model va ser capaç de predir el gen diana probable d'una variant associada a una malaltia amb una precisió al voltant del 79 %, una millora substancial respecte als enfocaments anteriors.

L'estudi també va revelar nova biologia. La majoria dels potenciadors actuen sobre gens sorprenentment propers; els gens dels quals depèn tota cèl·lula tendeixen a dependre menys de potenciadors distants, i els potenciadors propers situats l'un al costat de l'altre poden actuar de manera conjunta per produir un efecte més gran que la suma de les seves parts.

Roderic Guigó i Ramil Nurtdinov, del CRG, són membres actius del grup de treball d'ENCODE responsable d'aquest treball. Han desenvolupat EPIraction, un mètode que compara molts tipus cel·lulars alhora per identificar les connexions potenciador–gen pròpies d'un teixit determinat, i han contribuït a construir el marc comú utilitzat per provar i comparar tots els models de l'estudi.

ENCODE, o Enciclopèdia d'Elements de l'ADN, va ser posat en marxa pel National Human Genome Research Institute dels Estats Units el 2003. En aquell moment, el Projecte Genoma Humà tot just acabava de lletrejar els tres mil milions de lletres de l'ADN humà, però llegir la seqüència no és el mateix que comprendre-la.

ENCODE es va proposar catalogar les parts funcionals dels genomes humà i de ratolí —cosa que inclou els gens i, sobretot, els potenciadors que en regulen l'activitat— en centenars de tipus cel·lulars. Al llarg de més de vint anys s'ha convertit en una de les col·laboracions més grans i influents de la biologia.

A través de Roderic Guigó, al CRG, Espanya ha format part d'aquest esforç des dels seus inicis. Guigó va participar en el Projecte Genoma Humà original i ha contribuït a ENCODE en les seves fases successives, així com a altres grans projectes internacionals de referència com ara GTEx.

El mateix CRG es va fundar l'any 2000, el mateix any en què es va presentar al món el primer esborrany del genoma humà, en un moment en què començava a quedar clar que llegir la seqüència era només el començament.

"Quan vam llegir per primera vegada el genoma humà, una de les sorpreses més grans va ser els pocs gens que contenia, massa pocs per explicar la complexitat d'un ésser humà", afirma Roderic Guigó, coautor sènior de l'estudi, investigador del CRG i catedràtic de la UPF.

"Vam arribar a comprendre que la resposta no rau en els gens mateixos, sinó en com es regulen. Aquesta és una de les preguntes per a les quals es va crear el CRG, i és la raó per la qual ens diem Centre de Regulació Genòmica. Aquest atles és precisament un mapa d'això, del sistema de control del genoma humà, i és el mapa cap al qual hem estat treballant des d'aleshores."

"Estic molt content d'haver format part d'això i de créixer com a científic. Ha estat una experiència meravellosa i estic orgullós del que hem aconseguit junts", afegeix Nurtdinov.

El professor Guigó també ha dirigit GENCODE, el catàleg de referència dels gens humans del qual depèn bona part d'ENCODE i de la genòmica moderna. La participació del seu grup situa Barcelona entre els centres internacionals que defineixen els recursos genòmics més importants del món, un reflex de com la recerca catalana i espanyola s'ha situat a l'avantguarda de la genòmica a gran escala.