Cancer is caused by faulty genes, but what also shapes a cancer cell’s behaviour is how a gene’s instructions are trimmed and rearranged before they are turned into the proteins that keep a cell alive. 

A study published today in Nature Communications reveals a new way of measuring that editing process, known as splicing, directly. It is the first time scientists have been able to get a clear view of how tumours systematically rewire their genetic instructions to aid growth and survival, and it may point toward new ways of controlling the disease. 

As a proof of concept, the researchers used the method on solid tumour biopsies. They found around 120 potential new therapeutic targets, molecules that might one day be dialled up or down to restore balance in the cell’s editing machinery. 

“Instead of counting parts, our approach has been to understand behaviour, which has unlocked a new way of navigating a tumour’s chaotic biology. It’s early, but it gives us a much clearer map of where to look for to find new ways of targeting the disease,” says Dr. Miquel Anglada Girotto, first author of the study and postdoctoral researcher at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona. 

Measuring the edits instead of the editors 

Inside every cell, genetic instructions are first copied into temporary messages. Before those messages are used, the cell cuts out some segments and stitches the rest together. This editing step allows a single gene to create different messages which produce different proteins, a necessary feature for complex life. 

Almost all cancers hijack cellular splicing, altering how messages are cut and pasted. Tumours do this to produce protein variants that help them grow faster, hide from the immune system or resist treatment.  

To understand this process scientists usually measure the molecules that perform the editing, also known as splicing factors. However, these cellular editors can be controlled in many hidden ways, with their activity seemingly appearing unchanged even while the proteins themselves are being destroyed, chemically modified or moved to different parts of the cell. The result is often a confusing picture which hampers progress in the search for new ways to control the disease. 

A team at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona and Columbia University addressed this problem by turning the logic around and measuring the edits themselves, rather than the editors. 

The researchers adapted an existing technology called VIPER to measure which segments of a gene’s message are kept, and which are removed. These patterns act like fingerprints on genetic messages, revealing which editing forces were truly active, regardless of how the editors are regulated. 

The technique can be used on RNA sequencing data, which is widely available. It means the technique can be applied to thousands of existing samples without the need for new experiments. 

Two hidden cancer programmes 

The researchers applied VIPER to around 10,000 tumour biopsies from 14 different cancer types in The Cancer Genome Atlas, a publicly available database. Each biopsy is paired with matched healthy tissue samples for comparison. 

They found two broad cellular editing programmes which repeatedly appeared across all types of cancer. One programme behaved like an accelerator, becoming more active in tumours and aligning with poorer patient outcomes. The other behaved like a brake, losing strength in cancer and aligning with better survival.  

The discovery suggests that cancers, despite their diversity, share common cellular editing strategies that have been hidden from view by research looking at genes alone. 

When the researchers looked for biological features that help tip a cell’s editing balance towards cancer, they found around one hundred candidates. Among the most prominent was a gene called FUS, better known for its role in neurological conditions. Although not widely studied in cancer research, its strong predictive signal suggests it may deserve closer attention. 

The implications extend beyond cancer. Because the technique focuses on the outcome of genetic editing rather than the specific cause, it could be applied to many diseases in which cells alter how they assemble their instructions. 

“We started with cancer because the data was available, but the approach could work for any disease where cells change how they edit their messages, including neurological disorders or immune diseases,” concludes Dr. Anglada Girotto. 

The work was led by Dr. Anglada Girotto alongside Dr. Luis Serrano and Dr. Samuel Miravet-Verde at the CRG. The study builds on analytical tools originally developed by Andrea Califano and colleagues at Columbia University. The research was supported by European Research Council, the Spanish Ministry of Science and Innovation and the Generalitat de Catalunya.
 

EN CASTELLANO

Nueva herramienta para medir la actividad de los editores celulares que alimentan el cáncer 

El cáncer está causado por genes defectuosos, pero lo que también determina el comportamiento de una célula cancerosa es la manera en que las instrucciones de un gen se recortan y se reorganizan antes de convertirse en las proteínas que mantienen viva a la célula. 

Un estudio publicado hoy en Nature Communications revela una nueva forma de medir directamente ese proceso de edición, conocido como splicing. Se trata de la primera vez que se ha podido obtener una visión clara de cómo los tumores reconfiguran de manera sistemática sus instrucciones genéticas para favorecer su crecimiento y supervivencia, lo que podría señalar nuevas vías para controlar la enfermedad. 

Como prueba de concepto, el método se aplicó a biopsias de tumores sólidos. Se identificaron alrededor de 120 nuevas dianas terapéuticas posibles, moléculas que en el futuro podrían ser moduladas al alza o a la baja para restablecer el equilibrio en la maquinaria de edición celular. 

“En lugar de contar piezas, nuestro enfoque ha consistido en comprender comportamientos, lo que nos ha permitido disponer de una nueva forma de orientarse en la biología caótica de un tumor. Es pronto, pero nos ofrece un mapa mucho más claro de dónde buscar nuevas maneras de atacar la enfermedad”, afirma el doctor Miquel Anglada Girotto, primer autor del estudio e investigador posdoctoral en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona. 

Medir las ediciones en lugar de los editores 

En el interior de cada célula, las instrucciones genéticas se copian primero en mensajes temporales. Antes de que esos mensajes se usen, algunos fragmentos son eliminados y el resto se vuelve a ensamblar. Este paso de edición permite que un único gen genere distintos mensajes capaces de producir proteínas diferentes, una característica necesaria para la vida compleja. 

Casi todos los cánceres secuestran el splicing celular, alterando la forma en que los mensajes se cortan y se pegan. Los tumores lo hacen para producir variantes de proteínas que les permiten crecer con mayor rapidez, ocultarse del sistema inmunitario o hacerse resistentes a los tratamientos. 

Para comprender este proceso, habitualmente se miden las moléculas que realizan la edición, también conocidas como factores de splicing. Sin embargo, estos editores celulares pueden controlarse de múltiples maneras ocultas, de modo que su actividad puede aparentar no haber cambiado incluso cuando las propias proteínas están siendo destruidas, modificadas químicamente o desplazadas a otras partes de la célula. El resultado suele ser una imagen confusa que dificulta el avance en la búsqueda de nuevas formas de controlar la enfermedad. 

Un equipo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona y de la Universidad de Columbia abordó este problema invirtiendo la lógica y midiendo las ediciones en sí mismas, en lugar de los editores. 

Los investigadores adaptaron una tecnología ya existente llamada VIPER para medir qué fragmentos del mensaje de un gen se conservan y cuáles se eliminan. Estos patrones actúan como huellas dactilares sobre los mensajes genéticos y revelan qué fuerzas de edición estaban realmente activas, con independencia de cómo estén regulados los editores. 

La técnica puede emplearse sobre datos de secuenciación de ARN, ampliamente disponibles. Esto implica que puede aplicarse a miles de muestras ya existentes sin necesidad de realizar nuevos experimentos. 

Dos programas ocultos del cáncer 

Los investigadores aplicaron VIPER a cerca de 10.000 biopsias tumorales correspondientes a 14 tipos distintos de cáncer procedentes de The Cancer Genome Atlas, una base de datos pública. Cada biopsia se encuentra emparejada con muestras de tejido sano para su comparación. 

Fueron identificados dos grandes programas de edición celular que aparecían de forma reiterada en todos los tipos de cáncer. Uno de ellos se comportaba como un acelerador, aumentando su actividad en los tumores y asociándose a peores resultados clínicos. El otro actuaba como un freno, perdiendo fuerza en el cáncer y vinculándose a una mayor supervivencia. 

El hallazgo sugiere que los cánceres, pese a su diversidad, comparten estrategias comunes de edición celular que habían permanecido ocultas en investigaciones centradas únicamente en los genes. 

Al analizar qué características biológicas podían inclinar el equilibrio de edición de una célula hacia el cáncer, se hallaron alrededor de un centenar de candidatos. Entre los más destacados figuraba un gen denominado FUS, más conocido por su papel en trastornos neurológicos. Aunque apenas ha sido estudiado en investigación oncológica, su fuerte señal predictiva sugiere que podría merecer mucha más atención. 

Las implicaciones van más allá del cáncer. Dado que la técnica se centra en el resultado de la edición genética y no en su causa específica, podría aplicarse a numerosas enfermedades en las que las células alteran la forma en que ensamblan sus instrucciones. 

“Empezamos con el cáncer porque los datos estaban disponibles, pero el enfoque podría funcionar para cualquier enfermedad en la que las células cambien la manera en que editan sus mensajes, incluidos los trastornos neurológicos o las enfermedades inmunitarias”, concluye el doctor Anglada Girotto. 

El trabajo fue liderado por Miquel Anglada Girotto junto con Luis Serrano y Samuel Miravet-Verde en el CRG. El estudio se apoya en herramientas analíticas desarrolladas originalmente por Andrea Califano y su equipo en la Universidad de Columbia. La investigación fue financiada por el Consejo Europeo de Investigación, el Ministerio de Ciencia e Innovación de España y la Generalitat de Catalunya. 
 

EN CATALÀ

Nova eina per mesurar l'activitat dels editors cel·lulars que alimenten el càncer

El càncer està causat per gens defectuosos, però el que també determina el comportament d'una cèl·lula cancerosa és la manera com les instruccions d'un gen es retallen i es reorganitzen abans de convertir-se en les proteïnes que mantenen viva la cèl·lula. 

Un estudi publicat avui a Nature Communications revela una nova forma de mesurar directament aquest procés d'edició, conegut com a splicing. Es tracta de la primera vegada que s'ha pogut obtenir una visió clara de com els tumors reconfiguren de manera sistemàtica les seves instruccions genètiques per afavorir el seu creixement i supervivència, fet que podria assenyalar noves vies per controlar la malaltia. 

Com a prova de concepte, el mètode es va aplicar a biòpsies de tumors sòlids. Es van identificar al voltant de 120 noves dianes terapèutiques possibles, molècules que en el futur podrien ser modulades a l'alça o a la baixa per restablir l'equilibri en la maquinària d'edició cel·lular. 

"En lloc de comptar peces, el nostre enfocament ha consistit a comprendre comportaments, la qual cosa ens ha permès disposar d’una nova forma d'orientar-se en la biologia caòtica d'un tumor. És aviat, però ens ofereix un mapa molt més clar d'on buscar noves maneres d'atacar la malaltia", afirma el doctor Miquel Anglada Girotto, primer autor de l'estudi i investigador postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica de Barcelona. 

Mesurar les edicions en lloc dels editors 

A l'interior de cada cèl·lula, les instruccions genètiques es copien primer en missatges temporals. Abans que aquests missatges s’utilitzin, alguns fragments són eliminats i la resta es torna a assemblar. Aquest pas d'edició permet que un únic gen generi diferents missatges capaços de produir proteïnes diferents, una característica necessària per a la vida complexa. 

Gairebé tots els càncers segresten l'splicing cel·lular, alterant la forma en què els missatges es tallen i s'enganxen. Els tumors ho fan per produir variants de proteïnes que els permeten créixer amb més rapidesa, ocultar-se del sistema immunitari o fer-se resistents als tractaments. 

Per comprendre aquest procés, habitualment es mesuren les molècules que realitzen l'edició, també conegudes com a factors de splicing. No obstant això, aquests editors cel·lulars poden controlar-se de múltiples formes ocultes, de manera que la seva activitat pot aparentar no haver canviat fins i tot quan les pròpies proteïnes estan essent destruïdes, modificades químicament o desplaçades a altres parts de la cèl·lula. El resultat sol ser una imatge confusa que dificulta l'avanç en la recerca de noves formes de controlar la malaltia. 

Un equip del Centre de Regulació Genòmica de Barcelona i de la Universitat de Columbia va abordar aquest problema invertint la lògica i mesurant les edicions en si mateixes, en lloc dels editors. 

Els investigadors van adaptar una tecnologia ja existent anomenada VIPER per mesurar quins fragments del missatge d'un gen es conserven i quins s'eliminen. Aquests patrons actuen com a empremtes dactilars sobre els missatges genètics i revelen quines forces d'edició estaven realment actives, amb independència de com estiguin regulats els editors. 

La tècnica es pot emprar sobre dades de seqüenciació d' ARN, àmpliament disponibles. Això implica que es pot aplicar a milers de mostres ja existents sense necessitat de realitzar nous experiments. 

Dos programes ocults del càncer 

Els investigadors van aplicar VIPER a prop de 10.000 biòpsies tumorals corresponents a 14 tipus diferents de càncer procedents de The Cancer Genome Atlas, una base de dades pública. Cada biòpsia es troba emparellada amb mostres de teixit sa per a la seva comparació. 

Van ser identificats dos grans programes d'edició cel·lular que apareixien de forma reiterada en tots els tipus de càncer. Un d'ells es comportava com un accelerador, augmentant la seva activitat en els tumors i associant-se a pitjors resultats clínics. L'altre actuava com un fre, perdent força en el càncer i vinculant-se a una major supervivència. 

La troballa suggereix que els càncers, malgrat la seva diversitat, comparteixen estratègies comunes d'edició cel·lular que havien romàs ocultes en investigacions centrades únicament en els gens. 

En analitzar quines característiques biològiques podien inclinar l'equilibri d'edició d'una cèl·lula cap al càncer, es van trobar al voltant d'un centenar de candidats. Entre els més destacats figurava un gen anomenat FUS, més conegut pel seu paper en trastorns neurològics. Tot i que amb prou feines ha estat estudiat en investigació oncològica, el seu fort senyal predictiu suggereix que podria merèixer molta més atenció. 

Les implicacions van més enllà del càncer. Atès que la tècnica se centra en el resultat de l'edició genètica i no en la seva causa específica, podria aplicar-se a nombroses malalties en les quals les cèl·lules alteren la forma en què assemblen les seves instruccions. 

"Començàrem amb el càncer perquè les dades estaven disponibles, però l'enfocament podria funcionar per a qualsevol malaltia en què les cèl·lules canviïn la manera com editen els seus missatges, inclosos els trastorns neurològics o les malalties immunitàries", conclou el doctor Anglada Girotto. 

El treball va ser liderat per Miquel Anglada Girotto juntament amb Luis Serrano i Samuel Miravet-Verde al CRG. L'estudi es recolza en eines analítiques desenvolupades originalment per Andrea Califano i el seu equip a la Universitat de Columbia. La investigació va ser finançada pel Consell Europeu de Recerca, el Ministeri de Ciència i Innovació d'Espanya i la Generalitat de Catalunya.