Two research projects at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have been selected for funding by the European Research Council (ERC) Starting Grant, recognising ideas that could change how we understand and engineer cells.

One project, DECODE-PMD, asks how cells decide to delete an mRNA message while a protein is still being made. The other, DECIPHER, sets out to program stem cells into exact, mature neuron and glial types, and to do it faster and more reliably than ever before. The projects received 1.7 million and 1.8 million euros respectively.

Every protein begins as a peptide chain on the ribosome, read from an mRNA molecule “recipe.” DECODE-PMD, led by Group Leader Dr. Markus Höpfler, will study a built-in safety check cells have in which half-made proteins can trigger the destruction of their own mRNA, a process called peptide-mediated mRNA decay (PMD).

The team will discover how the decay machinery is recruited during translation and which parts of a cell control the process. They will then test how widespread PMD is across the genome, for example in scenarios involving the production of toxic, aggregation-prone proteins.

Faulty mRNA decay and mis-made proteins are linked to cancer, neurodegeneration, developmental disorders and infertility. Understanding PMD could reveal new weak points for diagnosis or therapy and help fine-tune medicines dependent on mRNA technology.

“Our cells can hit ‘delete’ on a message mid-sentence if the product looks wrong or cells have too much of it. We want to learn exactly how that safety check works and how it might influence disease,” says Dr. Markus Höpfler, researcher at the CRG.

Lab-grown human cells often end up mixed and immature, limiting their use in research and therapy. The second project, DECIPHER, will decode gene regulatory networks that define cell identity, then use that knowledge to convert induced pluripotent stem cells (iPSCs) directly into precise neuron and glial subtypes. 

The team, led by CRG Group Leader Dr. Hsiu-Chuan Lin, will recreate how neuronal cells and glia “talk” to each other in order to understand how cell-to-cell interactions shape identity. In addition, they will find genetic levers that can fast-forward maturation and build AI models which predict recipes for building other human cell types.

The project could one day help make faithful, adult-like human brain cells in the lab, which in turn can speed up the search for effective treatments for neurological conditions. It would also mark an important advance for regenerative medicine, as reliable, mature, and homogeneous cell types are essential for future cell transplants and tissue repair.

“The idea is to build a map of gene networks which can be used as a practical instruction manual. If we can reliably make the right mature brain cells on demand, we can transform disease research and accelerate cell-based therapies,” says Dr. Hsiu-Chuan Lin, Junior Group Leader at the CRG.
 

EN CASTELLANO

Ayudas Starting Grants del ERC para descifrar cómo las células eliminan mensajes de “proteínas defectuosas” y cómo fabricar neuronas humanas maduras bajo demanda

Dos proyectos de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) serán financiados por sendas ayudas Starting Grants del Consejo Europeo de Investigación (ERC), un reconocimiento a ideas que podrían cambiar la forma en que se entienden y se diseñan las células.
 
Uno de los proyectos, DECODE-PMD, investiga cómo las células deciden eliminar un mensaje de ARNm mientras la proteína aún se está fabricando. El otro, DECIPHER, se propone programar células madre para obtener subtipos neuronales y gliales exactos y maduros, haciéndolo además con mayor rapidez y fiabilidad que nunca. Los proyectos han recibido 1,7 millones y 1,8 millones de euros, respectivamente.

Toda proteína se inicia como una cadena peptídica en el ribosoma, leída a partir de una “receta” de ARNm. DECODE-PMD, liderado por el Dr. Markus Höpfler, jefe de grupo del CRG, estudiará un control de seguridad incorporado en el que las proteínas a medio fabricar pueden desencadenar la destrucción de su propio ARNm, un proceso denominado degradación del ARNm mediada por péptidos (PMD).

El equipo desvelará cómo se recluta la maquinaria de degradación durante la traducción y qué componentes celulares gobiernan el proceso. Posteriormente, se analizará hasta qué punto el PMD está extendido a escala del genoma, como, por ejemplo, en situaciones que impliquen la producción de proteínas tóxicas y propensas a agregarse.

Los defectos en la degradación del ARNm y las proteínas mal fabricadas se han relacionado con cáncer, neurodegeneración, trastornos del desarrollo e infertilidad. Comprender el PMD podría revelar nuevos puntos vulnerables para el diagnóstico o la terapia y ayudar a ajustar con precisión medicamentos basados en tecnología de ARNm.

“Las células pueden pulsar el botón ‘eliminar’ sobre un mensaje a mitad de frase si el producto parece incorrecto o si hay un exceso de este. Queremos comprender con exactitud cómo funciona ese control de seguridad y cómo podría influir en la enfermedad”, afirma el Dr. Markus Höpfler, investigador del CRG.

Las células humanas cultivadas en laboratorio suelen resultar heterogéneas e inmaduras, lo que limita su uso en investigación y en terapias. El segundo proyecto, DECIPHER, descifrará las redes reguladoras génicas que definen la identidad celular y, con ese conocimiento, convertirá directamente células madre pluripotentes inducidas (iPSC) en subtipos neuronales y gliales precisos.

El equipo, liderado por le Dre. Hsiu-Chuan Lin, jefe de grupo junior del CRG, recreará cómo “conversan” neuronas y glía para entender cómo las interacciones célula a célula modelan la identidad. Además, se identificarán “palancas” genéticas capaces de acelerar la maduración y se construirán modelos de inteligencia artificial que predigan recetas para generar otros tipos celulares humanos.

El proyecto podría, en el futuro, facilitar la obtención de células cerebrales humanas fieles y con características adultas en el laboratorio, lo que a su vez agilitaría la búsqueda de tratamientos eficaces para enfermedades neurológicas. Asimismo, supondría un avance importante para la medicina regenerativa, dado que los tipos celulares fiables, maduros y homogéneos resultan esenciales para trasplantes celulares y reparación tisular.

“La idea es construir un mapa de redes génicas que pueda utilizarse como un manual de instrucciones práctico. Si logramos producir de forma fiable, bajo demanda, las células cerebrales maduras adecuadas, podremos transformar la investigación de las enfermedades y acelerar las terapias celulares”, señala le Dre. Hsiu-Chuan Lin, jefe de grupo junior en el CRG.

EN CATALÀ

Ajuts Starting Grants de l'ERC per desxifrar com les cèl·lules eliminen missatges de "proteïnes defectuoses" i com fabricar neurones humanes madures sota demanda

Dos projectes de recerca del Centre de Regulació Genòmica (CRG) seran finançats per sengles ajuts Starting Grants del Consell Europeu de Recerca (ERC), un reconeixement a idees que podrien canviar la forma en què s'entenen i es dissenyen les cèl·lules.

Un dels projectes, DECODE-PMD, investiga com les cèl·lules decideixen eliminar un missatge d'ARNm mentre la proteïna encara s'està fabricant. L'altre, DECIPHER, es proposa programar cèl·lules mare per obtenir subtipus neuronals i glials exactes i madurs, fent-ho a més amb més rapidesa i fiabilitat que mai. Els projectes han rebut 1,7 milions i 1,8 milions d'euros, respectivament.

Tota proteïna s'inicia com una cadena peptídica en el ribosoma, llegida a partir d'una "recepta" d'ARNm. DECODE-PMD, liderat pel Dr. Markus Höpfler, cap de grup del CRG, estudiarà un control de seguretat incorporat en el qual les proteïnes a mig fabricar poden desencadenar la destrucció del seu propi ARNm, un procés denominat degradació de l'ARNm mediada per pèptids (PMD).

L'equip desvetllarà com es recluta la maquinària de degradació durant la traducció i quins components cel·lulars governen el procés. Posteriorment, s'analitzarà fins a quin punt el PMD està estès a escala del genoma, com, per  exemple, en situacions que impliquin la producció de proteïnes tòxiques i propenses a agregar-se.

Els defectes en la degradació de l'ARNm i les proteïnes mal fabricades s'han relacionat amb càncer, neurodegeneració, trastorns del desenvolupament i infertilitat. Comprendre el PMD podria revelar nous punts vulnerables per al diagnòstic o la teràpia i ajudar a ajustar amb precisió medicaments basats en tecnologia d'ARNm.

"Les cèl·lules poden prémer el botó 'eliminar' sobre un missatge a meitat de frase si el producte sembla incorrecte o si hi ha un excés d'aquest producte. Volem comprendre amb exactitud com funciona aquest control de seguretat i com podria influir en la malaltia", afirma el Dr. Markus Höpfler, investigador del CRG.

Les cèl·lules humanes cultivades al laboratori solen resultar heterogènies i immadures, cosa que limita el seu ús en investigació i en teràpies. El segon projecte, DECIPHER, desxifrarà les xarxes reguladores gèniques que defineixen la identitat cel·lular i, amb aquest coneixement, convertirà directament cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) en subtipus neuronals i glials precisos.

L'equip, liderat per le Dre. Hsiu-Chuan Lin, cap de grup júnior del CRG, recrearà com "conversen" neurones i glia per entendre com les interaccions cèl·lula a cèl·lula modelen la identitat. A més, s'identificaran "palanques" genètiques capaces d'accelerar la maduració i es construiran models d'intel·ligència artificial que prediguin receptes per generar altres tipus cel·lulars humans.

El projecte podria, en el futur, facilitar l'obtenció de cèl·lules cerebrals humanes fidels i amb característiques adultes al laboratori, cosa que alhora agilitaria la recerca de tractaments eficaços per a malalties neurològiques. Així mateix, suposaria un avanç important per a la medicina regenerativa, atès que els tipus cel·lulars fiables, madurs i homogenis resulten essencials per a trasplantaments cel·lulars i reparació tissular.

"La idea és construir un mapa de xarxes gèniques que pugui utilitzar-se com un manual d'instruccions pràctic. Si aconsegueixes produir de forma fiable, sota demanda, les cèl·lules cerebrals madures adequades, podrem transformar la investigació de les malalties i accelerar les teràpies cel·lulars", assenyala le Dre. Hsiu-Chuan Lin, cap de grup júnior al CRG.