Cells have a trick called splicing. They can cut a gene’s message into pieces and decide which fragments to keep. By mixing and matching these fragments, a single gene can produce many different proteins, giving tissues and organs more options to thrive and evolve. Out of all tissues, splicing is most prevalent in the brain.

Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have discovered that one such fragment, a “microexon” just nine amino acids long, is inserted into the DAAM1 protein exclusively in neurons and nowhere else in the body. The inclusion of the microexon is critical for healthy neuronal development, with effects rippling all the way up to memory function. The findings are published in Nature Communications (6 May 2025).

DAAM1 makes a protein that helps cells maintain their shape and enables their movement. When the team deleted the nine-letter microexon in mice, the animals were healthy at birth, but their adult brain cells had half of the usual “learning spines”, protrusions known to be important for learning and retrieval of memories.

Fewer spines mean fewer new synaptic connections, dulling the circuitry that underlies learning and recall. Experiments with the mice confirmed that deleting the microexon caused animals to remember roughly 40 percent less in some standard memory tasks.

“The neurons look almost normal under the microscope, yet their ability to communicate and therefore process the information was strongly impacted. Neurons can’t build bridges as effectively, and the messengers can't do their job ” says Dr. Patryk Poliński, who carried out the work at the Centre for Genomic Regulation and is now a postdoctoral researcher at EMBL Barcelona.

To understand the problem in detail, the team chemically altered an overactive signalling pathway caused by the exclusion of the nine amino acids in mouse neurons. Neuronal firing and memory performance were all partially recovered. “Our work proves the brain’s ability to retrieve memories can recover when the right molecular switch is flipped,” says Dr. Mara Dierssen, co-corresponding author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation.

However, the authors of the study warn that rescuing cognitive function is only proof of principle, not a therapy, though similar inhibitors to the ones used are already approved in humans. “It shows great potential, but it’s far too early to talk about people,” cautions Dr. Poliński.

Further evidence of the importance of the microexon comes from looking at how evolutionary conserved it is. The study found that sharks, which split from the ancestors of humans hundreds of millions of years ago, carry the same sequence.

“When the very same nine amino acids turn up in both sharks and humans, you’re looking at a molecular part so useful that evolution has refused to tinker with it for nearly half a billion years. That level of conservation tells us this microexon is a critical cog that helps neurons wire memories,” says ICREA Research Professor Manuel Irimia, co-corresponding author of the study who carried out the work at the CRG and is presently a researcher with dual affiliation between the CRG and the Universitat Pompeu Fabra.

Previous studies by Dr. Irimia have shown that a large, neuron-specific set of microexons are systematically skipped in the brains of people with autism spectrum disorder. The human brain contains more than 300 microexons, and only a handful have been studied in detail. The authors suspect that hidden splicing errors involving microexons could underlie a wide range of learning disabilities, autism-spectrum conditions, and other neurodevelopmental conditions.

The team is now scanning human databases for rare variants that could have deleted the DAAM1 microexon and may coincide with learning disorders. In parallel, other experiments are underway to uncover which of the many remaining microexons could fine-tune cognition in a similar fashion.

EN CASTELLANO

Un fragmento de proteína neuronal de solo nueve letras es clave para la memoria de los ratones

Las células poseen un truco llamado splicing. Pueden cortar el mensaje de un gen en pedazos y decidir qué fragmentos conservar. Mezclar y combinar estos fragmentos permite a un solo gen producir muchas proteínas diferentes, lo que brinda a los tejidos y órganos más opciones para prosperar y evolucionar. De todos los tejidos, este truco ocurre con más frecuencia en el cerebro. 

Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha descubierto que uno de estos fragmentos, un "microexón" de solo nueve aminoácidos de largo, se inserta en la proteína DAAM1 exclusivamente en las neuronas y en ningún otro lugar del cuerpo. La inclusión del microexón es fundamental para un desarrollo neuronal saludable, con efectos que se extienden hasta la función de la memoria. Los hallazgos se publicaron recientemente en la revista Nature Communications (6 de mayo de 2025). 

El gen DAAM1 produce una proteína que ayuda a las células a mantener su forma y permite su movimiento. Cuando el equipo eliminó el microexón de nueve letras en ratones, sus células cerebrales adultas contaban con la mitad de las "espinas de aprendizaje" habituales, protuberancias que son importantes para el aprendizaje y la recuperación de la memoria. 

Menos espinas implican menos conexiones sinápticas nuevas, lo que afecta a los circuitos subyacentes del aprendizaje y la memoria. Los experimentos con los ratones confirmaron que la eliminación del microexón hizo que los animales recordaran aproximadamente un 40 por ciento menos en algunas tareas de memoria estándares. 

"Las neuronas parecen casi normales bajo el microscopio, pero su capacidad para comunicarse y, por lo tanto, procesar la información, se vio fuertemente afectada. Las neuronas no pueden construir puentes con tanta eficacia, y los mensajeros no pueden hacer su trabajo", dice el Dr. Patryk Poliński, quien llevó a cabo el trabajo en el Centro de Regulación Genómica y ahora es investigador postdoctoral en el EMBL Barcelona. 

Para comprender el problema en detalle, el equipo alteró químicamente una vía de señalización hiperactiva causada por la exclusión de los nueve aminoácidos en las neuronas de ratón. La activación neuronal y el rendimiento de la memoria se recuperaron parcialmente. "Nuestro trabajo demuestra que la capacidad del cerebro para recuperar recuerdos puede rescatarse cuando se activa el interruptor molecular correcto", afirma la Dra. Mara Dierssen, coautora del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica. 

Sin embargo, los autores del estudio advierten que rescatar la función cognitiva es solo una prueba de principio, es decir, un paso de validación temprana, no una terapia, aunque ya existen inhibidores aprobados similares a los utilizados por el estudio en humanos. "Muestra un gran potencial, pero es demasiado pronto para hablar de las personas", advierte el Dr. Poliński. 

Una prueba más de la importancia del microexón proviene de la observación de su conservación evolutiva. El estudio encontró que los tiburones, que se separaron de los antepasados de los humanos hace cientos de millones de años, son portadores de la misma secuencia. 

"Cuando los mismos nueve aminoácidos aparecen tanto en los tiburones como en los humanos, estamos viendo una parte molecular tan útil que la evolución se ha negado a jugar con ella durante casi 500 millones de años. Ese nivel de conservación nos dice que este microexón es un engranaje crítico que ayuda a las neuronas a conectar los recuerdos", afirma el Profesor de Investigación ICREA Manuel Irimia, coautor del estudio que llevó a cabo el estudio en el CRG y es actualmente investigador con doble afiliación entre la Universidad Pompeu Fabra y el Centro de Regulación Genómica,

Estudios previos del Dr. Irimia han demostrado que un gran conjunto de microexones específicos de las neuronas se omiten sistemáticamente en el cerebro de las personas con trastorno del espectro autista. El cerebro humano contiene más de 300 microexones, y solo un puñado han sido estudiados en detalle. Los autores sospechan que los errores de splicing ocultos con microexones implicados podrían ser la base de una amplia gama de problemas de aprendizaje, trastornos del espectro autista y otros trastornos del desarrollo neurológico.

Ahora, el equipo está escaneando bases de datos humanas en busca de variantes raras que podrían haber eliminado el microexón DAAM1 y que puedan coincidir con trastornos del aprendizaje. Paralelamente, se están llevando a cabo otros experimentos para descubrir cuál de los muchos microexones restantes podría afectar a la cognición de manera similar. 

EN CATALÀ

Un fragment de proteïna neuronal de només nou lletres és clau per a la memòria dels ratolins

Les cèl·lules posseeixen un truc anomenat splicing. Poden tallar el missatge d'un gen en pedaços i decidir quins fragments conservar. Barrejar i combinar aquests fragments permet a un sol gen produir moltes proteïnes diferents, cosa que brinda als teixits i òrgans més opcions per prosperar i evolucionar. De tots els teixits, aquest truc es dona amb més freqüència al cervell.

Un equip de recerca del Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha descobert que un d'aquests fragments, un "microexó" de només nou aminoàcids de llarg, s'insereix en la proteïna DAAM1 exclusivament en les neurones i en cap altre lloc del cos. La inclusió del microexó és fonamental per a un desenvolupament neuronal saludable, amb efectes que s'estenen fins a la funció de la memòria. Les troballes es publicaren recentment a la revista Nature Communications (6 de maig de 2025).

El gen DAAM1 produeix una proteïna que ajuda les cèl·lules a mantenir la seva forma i permet el seu moviment. Quan l'equip va eliminar el microexó de nou lletres en ratolins, els animals estaven sans en néixer, però les seves cèl·lules cerebrals adultes comptaven amb la meitat de les "espines d'aprenentatge" habituals, protuberàncies que són importants per a l'aprenentatge i la recuperació de la memòria.

Menys espines impliquen menys connexions sinàptiques noves, cosa que afecta els circuits subjacents de l'aprenentatge i la memòria. Els experiments amb els ratolins van confirmar que l'eliminació del microexó va fer que els animals recordessin aproximadament un 40 per cent menys en algunes tasques de memòria estàndards.

"Les neurones semblen gairebé normals sota el microscopi, però la seva capacitat per comunicar-se i, per tant, processar la informació, es va veure greument afectada. Les neurones no poden construir ponts amb tanta eficàcia, i els missatgers no poden fer la seva feina", diu el Dr. Patryk Poliński, qui va dur a terme l’estudi al Centre de Regulació Genòmica i ara és investigador postdoctoral a l'EMBL Barcelona.

Per comprendre el problema en detall, l'equip va alterar químicament una via de senyalització hiperactiva causada per l'exclusió dels nou aminoàcids en les neurones de ratolí. L'activació neuronal i el rendiment de la memòria es van recuperar parcialment. "El nostre estudi demostra que la capacitat del cervell per recuperar records pot rescatar-se quan s'activa l'interruptor molecular correcte", afirma la Dra. Mara Dierssen, coautora de l’estudi i investigadora del Centre de Regulació Genòmica.

Tanmateix, els autors de l'estudi adverteixen que rescatar la funció cognitiva és només una prova de principi, és a dir, un pas de validació primerenca, no pas una teràpia, tot i que ja existeixen inhibidors aprovats similars als utilitzats per aquest estudi en humans. "Mostra un gran potencial, però és massa aviat per parlar de les persones", adverteix el Dr. Poliński.

Una prova més de la importància del microexó prové de l'observació de la  seva conservació evolutiva. L'estudi va trobar que els taurons, que es van separar dels avantpassats dels humans fa centenars de milions d'anys, són portadors de la mateixa seqüència.

"Quan els mateixos nou aminoàcids apareixen tant en els taurons com en els humans, estem veient una part molecular tan útil que l'evolució s'ha negat a jugar amb ella durant gairebé 500 milions d'anys. Aquest nivell de conservació ens diu que aquest microexó és un engranatge crític que ajuda les neurones a connectar els records", afirma el Professor d’Investigació ICREA Manuel Irimia, coautor de l'estudi.

Estudis previs del Dr. Irimia han demostrat que un gran conjunt de microexons específics de les neurones s'ometen sistemàticament al cervell de les persones amb trastorn de l'espectre autista. El cervell humà conté més de 300 microexons, i només un grapat han estat estudiats en detall. Els autors sospiten que els errors de splicing ocults amb microexons implicats podrien ser la base d'una àmplia gamma de problemes d'aprenentatge, trastorns  de l'espectre autista i d’altres trastorns del desenvolupament neurològic.

Ara, l'equip està escanejant bases de dades humanes per cercar variants rares que podrien haver eliminat el microexó DAAM1 i que puguin coincidir amb trastorns de l'aprenentatge. Paral·lelament, s'estan duent a terme altres experiments per descobrir quin dels molts microexons restants podria afectar  la cognició de manera similar.