Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have developed a new way of identifying new druggable sites on a family of proteins that could help design treatments with fewer side effects for a very wide range of conditions from heart disease to depression.

The method allows scientists to create detailed functional maps of G protein-coupled receptors, or GPCRs, a type of protein that sits on the surface of a cell. One in three regulatory-approved drugs worldwide target this family of proteins.

There are 800 different types of GPCRs. Adrenaline, histamine and serotonin all rely on different variants to transmit signals from the outside world into the cell. They are also targets for beta blockers, antihistamines, opioids and asthma inhalers.

However, each GPCR's architecture is similar enough that a drug designed to hit one target often hits others too, causing unintended and unwanted side effects. Designing a drug that reliably prefers one over the other has been largely a matter of luck.

A study led by Taylor Mighell and Ben Lehner and published today in Nature Structural & Molecular Biology shows a new way of building a map of the beta-2 adrenergic receptor, a GPCR which tells cells to relax airways. It is a drug target for asthma and COPD inhalers such as salbutamol and salmeterol.

They built it by creating thousands of variants of the protein, swapping one building block for another. They synthesised 7,500 versions in total, each of which was put into a human cell and tested with different drug doses and other parameters, producing more than 150,000 measurements for a single receptor.

The resulting data showed new potential drug targets that have been previously hidden from sight. Many of the regions have adjustable positions that can be altered to finetune the behaviour of the receptor, which in turn could allow for more precise control of cellular response.

To test whether the method works beyond a single receptor, the team applied it to a second protein involved in regulating water in the kidneys and found comparable results. The research team's long-term ambition is to build similar maps for many more members of the GPCR family.

The authors describe the work as the beginning of a new era of GPCR drug discovery. The first chapter involved screening thousands of compounds to find ones that worked with little understanding of why.

Salmeterol, developed in the 1980s, is one example. It targets a region the new map predicts is important as a therapeutic target, though no one at the time knew why.

The second chapter, from the 1990s, involved designing drugs based on the receptor's three-dimensional structure, work that earned a Nobel Prize in 2012. The protein's shape helped understand where a drug can bind, but couldn't help predict what a drug will do once it binds.

The new method enables a “third era”, where scientists can understand both the structure and the function of every part of the receptor. “You can have a perfect diagram of the working parts of a protein and still not know what happens when you change a component. Now, we have something closer to a manual than a diagram,” concludes Dr Mighell.
 

EN CASTELLANO

Una nueva era en el descubrimiento de fármacos dirigidos a receptores celulares podría impulsar la medicina de precisión

Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha desarrollado una nueva forma de identificar nuevos sitios susceptibles de ser utilizados como dianas farmacológicas en una familia de proteínas que podría ayudar a diseñar tratamientos con menos efectos secundarios para una amplia gama de afecciones, desde enfermedades cardíacas hasta depresión.

El método permite a los científicos crear mapas funcionales detallados de receptores acoplados a proteínas G (o GPCR, por sus siglas en inglés), un tipo de proteína que se asienta en la superficie de una célula. Uno de cada tres fármacos aprobados en todo el mundo se dirige a esta familia de proteínas.

Existen 800 tipos diferentes de GPCR. La adrenalina, la histamina y la serotonina dependen de diferentes variantes para transmitir señales del exterior a la célula. También son objetivos de betabloqueantes, antihistamínicos, opioides e inhaladores para el asma.

Sin embargo, la arquitectura de cada GPCR es lo suficientemente similar como para que un fármaco diseñado para alcanzar un objetivo a menudo también impacte en otros, causando efectos secundarios accidentales y no deseados. Diseñar un fármaco que dé preferencia de forma fiable a un objetivo sobre el otro ha sido en gran medida cuestión de suerte.

Un estudio liderado por Taylor Mighell y Ben Lehner y publicado hoy en Nature Structural & Molecular Biology muestra una nueva forma de construir un mapa del receptor beta-2 adrenérgico, un GPCR que indica a las células que relajen las vías respiratorias. Es una proteína sobre la que actúan medicamentos inhalados como el salbutamol y el salmeterol, utilizados para tratar el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Construyeron el mapa creando miles de variantes de la proteína, intercambiando un bloque constructor por otro. Sintetizaron 7.500 versiones en total, cada una de las cuales fue introducida en una célula humana y probada con diferentes dosis de fármacos y otros parámetros, produciendo más de 150.000 mediciones para un solo receptor.

Los datos resultantes mostraron nuevos posibles objetivos farmacológicos que antes estaban ocultos a la vista. Muchas de las regiones tienen posiciones ajustables que pueden modificarse para afinar el comportamiento del receptor, lo que a su vez podría permitir un control más preciso de la respuesta celular.

Para comprobar si el método funciona más allá de un único receptor, el equipo lo aplicó a una segunda proteína involucrada en la regulación del agua en los riñones y encontró resultados comparables. La ambición del equipo de investigación a largo plazo es construir mapas similares para muchos más miembros de la familia de los GPCR.

Los autores describen el trabajo como el inicio de una nueva era en el descubrimiento de fármacos para los GPCR. El primer capítulo consistió en analizar miles de compuestos para encontrar aquellos que funcionaran con poca comprensión del porqué.

El salmeterol, desarrollado en los años 80, es un ejemplo. Apunta a una región que el nuevo mapa predice que es importante como objetivo terapéutico, aunque nadie en ese momento sabía por qué.

El segundo capítulo, de los años 90, consistió en diseñar fármacos basados en la estructura tridimensional del receptor, un trabajo que fue galardonado con el Premio Nobel en 2012. La forma de la proteína ayudó a entender dónde podía unirse un fármaco, pero no podía ayudar a predecir qué haría una vez que este se uniera.

El nuevo método abre una "tercera era", en que los científicos pueden entender tanto la estructura como la función de cada parte del receptor. "Puedes tener un diagrama perfecto de las partes que funcionan de una proteína y aun así no saber qué ocurre cuando cambias un componente. Ahora, tenemos algo más parecido a un manual que a un diagrama", concluye el Dr. Mighell.
 

EN CATALÀ

Una nova era en el descobriment de fàrmacs dirigits als receptors cel·lulars podria impulsar la medicina de precisió

Un equip de recerca del Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha desenvolupat una nova manera d'identificar nous llocs que podrien ser utilitzats com a dianes farmacològiques en una família de proteïnes que podria ajudar a dissenyar tractaments amb menys efectes secundaris per a una àmplia gamma d'afeccions, des de malalties cardíaques fins a depressió.

El mètode permet als científics crear mapes funcionals detallats dels receptors acoblats a proteïnes G (o GPCR), un tipus de proteïna que es troba a la superfície d'una cèl·lula. Un de cada tres fàrmacs aprovats a tot el món té com a objectiu aquesta família de proteïnes.

Hi ha 800 tipus diferents de GPCR. L'adrenalina, la histamina i la serotonina depenen de diferents variants per transmetre senyals de l'exterior a la cèl·lula. També són objectiu de blocadors beta, antihistamínics, opioides i inhaladors per a l'asma.

Tanmateix, l'arquitectura de cada GPCR és prou similar perquè un fàrmac dissenyat per aconseguir un objectiu sovint afecti també altres objectius, causant efectes secundaris accidentals i no desitjats. Dissenyar un fàrmac que doni preferència fiable a un objectiu per sobre de l'altre ha estat en gran mesura qüestió de sort.

Un estudi liderat per Taylor Mighell i Ben Lehner i publicat avui a Nature Structural & Molecular Biology mostra una nova manera de construir un mapa del receptor adrenèrgic beta-2, un GPCR que indica a les cèl·lules que relaxin les vies respiratòries. És una proteïna sobre la qual actuen fàrmacs inhalats com el salbutamol i el salmeterol, utilitzats per tractar l'asma i la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC).

Van construir el mapa creant milers de variants de la proteïna, intercanviant un bloc constructor per un altre. Van sintetitzar 7.500 versions en total, cadascuna de les quals es va introduir en una cèl·lula humana i es va provar amb diferents dosis de fàrmacs i altres paràmetres, produint més de 150.000 mesures per a un sol receptor.

Les dades resultants van mostrar nous possibles objectius de fàrmacs que abans estaven ocults. Moltes de les regions tenen posicions ajustables que es poden modificar per ajustar el comportament del receptor, cosa que al seu torn podria permetre un control més precís de la resposta cel·lular.

Per comprovar si el mètode funciona més enllà d'un únic receptor, l'equip el va aplicar a una segona proteïna implicada en la regulació de l'aigua als ronyons i va trobar resultats comparables. L'ambició de l'equip de recerca a llarg termini és construir mapes similars per a molts més membres de la família GPCR.

Els autors descriuen el treball com l'inici d'una nova era en el descobriment de fàrmacs per als GPCR. El primer capítol consistia a analitzar milers de compostos per trobar aquells que funcionaven sense entendre gaire per què.

El salmeterol, desenvolupat als anys vuitanta, n'és un exemple. Assenyala una regió que el nou mapa preveu que és important com a objectiu terapèutic, tot i que ningú en aquell moment sabia per què.

El segon capítol, dels anys noranta, consistia en el disseny de fàrmacs basats en l'estructura tridimensional del receptor, un treball que va rebre el Premi Nobel el 2012. La forma de la proteïna ajudava a entendre on podia unir-se un fàrmac, però no podia predir què faria un cop s'hi unís.

El nou mètode obre una "tercera era", en la qual els científics poden entendre tant l'estructura com la funció de cada part del receptor. "Pots tenir un diagrama perfecte de les parts funcionals d'una proteïna i encara no saber què passa quan canvies un component. Ara, tenim una cosa més semblant a un manual que no pas a un diagrama", conclou el Dr. Mighell.