Translocations are chromosomal “cut and paste” errors that drive many lymphomas, a type of blood cancer and the sixth most common form of cancer overall. This includes mantle cell lymphoma, a rare but aggressive subtype diagnosed in about one in every 100,000 people each year.

Translocations are known to spark cancer by altering the activity of the genes near the breakpoints where chromosomes snap and rejoin. For example, a translocation can accidentally cut a gene in half, silencing its activity, or create new hybrid proteins that help promote cancer.

A study published today in Nucleic Acids Research shows a new way translocations promote cancer. The translocation most typically found in mantle cell lymphoma drags a powerful regulatory element into a new area of the human genome, where its new position allows it to boost the activity of not just one but 50 genes at once.

The discovery of this genome rewiring mechanism shows the traditional focus on the handful of genes at chromosomal breakpoints is too narrow. The study also greatly expands the list of potential drug targets for mantle cell lymphoma, for which there is no known cure.

“We did not expect to see a single translocation boosting the expression of almost 7% of all genes on a single chromosome. The ripples of disruption are much bigger than expected, and also identify new cancer driver genes, each of which represents a new potential therapeutic target,” says Dr. Renée Beekman, corresponding author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona.

In mantle cell lymphoma, a piece of chromosome 14 swaps places with a piece of chromosome 11. A gene regulatory element called the IGH enhancer, which normally boosts the activity of antibody production in healthy B cells, lands right beside CCND1, a gene which helps cells divide. The enhancer treats CCND1 as if it were a gene encoding for antibodies, boosting its activity and fuelling the disease.

Previous research has shown that boosting CCND1 expression alone is insufficient to kickstart the formation of mantle cell lymphoma. To understand why, the scientists first created translocations in cells in a dish. They used CRISPR to replicate the exact chromosome break seen in patients.

“We built a system to generate translocations in healthy B cells. Because these are engineered cells, we can carry out experiments that are technically or ethically unfeasible with patient tissues, making it a really useful early disease model,” explains Dr. Roser Zaurin, co-author of the study.

The experiments revealed that over fifty genes along the entire chromosome 11 were much more active after the translocation took place. The translocation affected gene activity across 50 million base pairs, a significantly larger space than previously thought.

How DNA folds inside the engineered cells revealed why the translocation affects so many genes at once. “DNA loops inside cells. It’s what brings two segments of DNA that are far away from each other in two-dimensional space closer together in three-dimensional space. The translocation drags the strong IGH enhancer into a preexisting loop, placing it in a privileged position of control, enabling it to have a widespread impact on dozens of genes at the same time,” explains Dr. Anna Oncins, first author of the study.

Intriguingly, most of the genes affected by the enhancer were not silent to begin with. The IGH enhancer simply dials their activity up. This biological nuance may explain why the same translocation can have different consequences in different cell types or stages of development. Only genes which were already active are boosted.

The findings could lead to new strategies for the early-stage detection of mantle cell lymphomas. “Because the enhancer mainly supercharges genes that were already active in the very first B cell that acquires the swap, epigenetic profiling of at-risk cells could spot dangerous combinations before a mantle cell lymphoma appears,” explains Dr. Beekman.

The authors of the study next plan on studying exactly how the newly identified genes contribute to the initiation and progression of lymphoma. Understanding and eventually interrupting the effects of the chromosomal translocation could yield broader, more durable therapies for mantle-cell lymphoma and other types of cancers driven by chromosome swaps.
 

EN CASTELLANO

Un estudio explica cómo el linfoma reconfigura el genoma humano 

Las translocaciones cromosómicas, errores de ‘cortar y pegar’ en el ADN, constituyen la causa principal de numerosos linfomas, un grupo de cánceres hematológicos que, en su conjunto, representan la sexta neoplasia más frecuente en la población. Entre ellos destaca el linfoma de células del manto, una variante poco común pero agresiva que se diagnostica en, aproximadamente, una de cada 100.000 personas al año.

Un estudio publicado hoy en Nucleic Acids Research muestra una nueva forma en que las translocaciones promueven el cáncer. La translocación que se encuentra más típicamente en el linfoma de células del manto arrastra un poderoso elemento regulador a una nueva área del genoma humano, donde su nueva posición le permite aumentar la actividad no solo de uno, sino de 50 genes a la vez.

El hallazgo cuestiona la atención tradicional centrada únicamente en los genes adyacentes a la rotura cromosómica y, al mismo tiempo, multiplica las posibles dianas terapéuticas en un tumor que, a día de hoy, carece de tratamiento curativo.

"No esperábamos ver que una sola translocación aumentara la expresión de casi el 7 % de todos los genes de un único cromosoma. La onda de perturbación es mucho mayor de lo previsto y, además, identifica nuevos genes impulsores del cáncer, cada uno de los cuales representa una posible diana terapéutica", dice la Dra. Renée Beekman, autora principal del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.

En el linfoma de células del manto, una parte del cromosoma 14 intercambia posiciones con una parte del cromosoma 11. La translocación traslada el denominado potenciador IGH, que, en linfocitos B sanos, impulsa la producción de anticuerpos, junto al gen CCND1, responsable de regular el ciclo celular. El potenciador trata a CCND1 como si fuera un gen que codifica anticuerpos, aumentando su actividad y alimentando la enfermedad.

Aunque se sabía que este desplazamiento favorece el crecimiento tumoral, estudios previos habían comprobado que no basta por sí solo para iniciar la enfermedad y se desconocía el alcance real de su impacto genómico. Para entender el porqué, las investigadoras primero crearon translocaciones en células en una placa de cultivo. Usaron CRISPR para replicar la ruptura cromosómica exacta observada en los pacientes.

"Construimos un sistema para generar translocaciones en linfocitos B sanos. Al tratarse de células modificadas, podemos realizar experimentos que resultan técnicamente o éticamente inviables con tejidos de pacientes, lo que lo convierte en un modelo muy útil de las fases iniciales de la enfermedad", explica la Dra. Roser Zaurin, coautora del estudio.

Los experimentos revelaron que más de cincuenta genes repartidos a lo largo de todo el cromosoma 11 incrementaban significativamente su actividad tras la translocación, afectando a un tramo de unos 50 millones de pares de bases, una superficie genómica muy superior a la contemplada hasta la fecha.

La forma en que el ADN se pliega dentro de las células modificadas reveló por qué la translocación afecta a tantos genes a la vez. “El ADN forma bucles dentro de las células; así se acercan en el espacio tridimensional segmentos que, en el plano bidimensional, están muy alejados. La translocación arrastra el potente potenciador IGH a un bucle preexistente, situándolo en una posición de control privilegiada y permitiéndole influir de forma generalizada en decenas de genes al mismo tiempo", explica la Dra. Anna Oncins, primera autora del estudio.

La mayoría de los genes afectados no estaban inactivos, sino que ya mostraban cierta expresión basal, lo que explicaría por qué la misma translocación puede tener consecuencias distintas según el tipo celular o la etapa de desarrollo: únicamente aquellos genes previamente activos reciben el impulso adicional.

Esta característica abre la puerta a estrategias de detección temprana basadas en la huella epigenética de las células B en riesgo. "Como el potenciador sobrecarga principalmente genes que ya estaban activos en la primera célula B que adquiere la translocación, un perfil epigenético de las células en riesgo podría detectar combinaciones peligrosas antes de que se manifieste un linfoma de células del manto", explica la Dra. Beekman.

El grupo de investigación planea ahora dilucidar cómo contribuyen los genes recién identificados al inicio y a la progresión del linfoma, con la esperanza de diseñar terapias más amplias y duraderas tanto para esta afección como para otros cánceres impulsados por translocaciones cromosómicas.
 

EN CATALÀ

Un estudi explica com el limfoma reconfigura el genoma humà 

Les translocacions cromosòmiques, errors de 'tallar i enganxar' en l'ADN, constitueixen la causa principal de nombrosos limfomes, un grup de càncers hematològics que, en el seu conjunt, representen la sisena neoplàsia més freqüent en la població. Entre ells destaca el limfoma de cèl·lules del mantell, una variant poc comuna però agressiva que es diagnostica en, aproximadament, una de cada 100.000 persones a l'any.

Fins ara es considerava que les translocacions alteraven, sobretot, l'activitat dels gens situats al costat dels punts de ruptura cromosòmica. No obstant això, una investigació publicada avui a Nucleic Acids Research demostra que els danys s'estenen molt més enllà d'aquestes regions, en arrossegar un potent element regulador fins a una nova ubicació des d'on potencia l'expressió de mig centenar de gens alhora.

La translocació que es troba més típicament en el limfoma de cèl·lules del mantell arrossega un poderós element regulador a una nova àrea del genoma humà, on la seva nova posició li permet augmentar l'activitat no només d'un, sinó de 50 gens alhora.

La troballa qüestiona l'atenció tradicional centrada únicament en els gens adjacents al trencament cromosòmic i, alhora, multiplica les possibles dianes terapèutiques en un tumor que, a dia d'avui, no té tractament curatiu.

"No esperàvem veure que una sola translocació augmentés l'expressió de gairebé el 7 % de tots els gens d'un únic cromosoma. L'ona de pertorbació és molt més gran del previst i, a més, identifica nous gens impulsors del càncer, cadascun dels quals representa una possible diana terapèutica", diu la Dra. Renée Beekman, autora principal de l'estudi i investigadora del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona.

En el limfoma de cèl·lules del mantell, una part del cromosoma 14 intercanvia posicions amb una part del cromosoma 11. En el limfoma de cèl·lules del mantell, una part del cromosoma 14 intercanvia llocs amb una part del cromosoma 11. La translocació trasllada l'anomenat potenciador IGH, que, en limfòcits B sans, impulsa la producció d'anticossos, al costat del gen CCND1, responsable de regular el cicle cel·lular. El potenciador tracta CCND1 com si fos un gen que codifica anticossos, augmentant la seva activitat i alimentant la malaltia.

Tot i que se sabia que aquest desplaçament afavoreix el creixement tumoral, estudis previs havien comprovat que no n'hi ha prou amb això per iniciar la malaltia i es desconeixia l'abast real del seu impacte genòmic. Per entendre el perquè, les investigadores primer van crear translocacions en cèl·lules en una placa de cultiu. Van utilitzar CRISPR per replicar la ruptura cromosòmica exacta observada en els pacients.

"Construïm un sistema per generar translocacions en limfòcits B sans. En tractar-se de cèl·lules modificades, podem realitzar experiments que resulten tècnicament o èticament inviables amb teixits de pacients, la qual cosa el converteix en un model molt útil de les fases inicials de la malaltia", explica la Dra. Roser Zaurin, coautora de l’estudi.

Els experiments revelaren que més de cinquanta gens repartits al llarg de tot el cromosoma 11 incrementaven significativament la seva activitat després de la translocació, afectant un tram d'uns 50 milions de parells de bases, superfície genòmica molt superior a la contemplada fins ara.

La forma en què l'ADN es plega dins de les cèl·lules modificades va revelar per què la translocació afecta tants gens alhora. "L'ADN forma bucles dins de les cèl·lules; així s'acosten en l'espai tridimensional segments que, en el pla bidimensional, estan molt allunyats. La translocació arrossega el potent potenciador IGH a un bucle preexistent, situant-lo en una posició de control privilegiada, permetent-li influir de forma generalitzada en desenes de gens alhora", explica la Dra. Anna Oncins, primera autora de l'estudi.

La majoria dels gens afectats no estaven inactius, sinó que ja mostraven certa expressió basal, cosa que explicaria per què la mateixa translocació pot tenir conseqüències diferents segons el tipus cel·lular o l'etapa de desenvolupament: únicament aquells gens prèviament actius reben l'impuls addicional.

Aquesta característica obre la porta a estratègies de detecció primerenca basades en la petjada epigenètica de les cèl·lules B en risc. "Com que el potenciador sobrecarrega principalment gens que ja estaven actius en la primera cèl·lula B que adquireix la translocació, un perfil epigenètic de les cèl·lules en risc podria detectar combinacions perilloses abans que es manifesti un limfoma de cèl·lules del mantell", explica la Dra. Beekman.

El grup de recerca planeja ara dilucidar com contribueixen els gens acabats d’identificats a l'inici i a la progressió del limfoma, amb l'esperança de dissenyar teràpies més àmplies i duradores tant per a aquesta afecció com per a altres càncers impulsats per translocacions cromosòmiques.