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Potential Down’s syndrome treatment may improve cognition through epigenetic activity in brain

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29
Sep
Tue, 29/09/2020 - 11:02

Potential Down’s syndrome treatment may improve cognition through epigenetic activity in brain

Mara Dierssen

EN CASTELLANO

Down’s syndrome is one of the most common causes of learning disabilities. Caused by the presence of all or part of a third copy of chromosome 21, it is a genetic disorder with no known cure or treatment.

The molecular mechanisms underlying the intellectual disabilities caused by the condition are still unknown. Dyrk1A, a gene located on chromosome 21, has been associated with learning and memory impairments.

Previous studies have shown that Epigallocatechin gallate (EGCG), a polyphenol found in green tea extracts, safely regulates Dyrk1A and can benefit cognition and increase brain functional connectivity in people living with Down’s syndrome.

In a new study published today in Scientific Reports, a journal in the Nature research group, researchers led by Mara Dierssen, principal investigator at the CRG and lead author, describe some of the mechanisms underlying the potential beneficial effects of this treatment.

Using mouse models that replicate Down’s syndrome, the researchers identified five main protein networks that are affected by a triplication of the 21st chromosome, leading to disturbances in protein networks important for neuronal development, chromatin packaging, cell cytoskeleton, enzymatic activity and synaptic activity.

A combined treatment of EGCG and environmental enrichment, which is an experimental method of cognitive stimulation, restored more than 70% of these networks to healthy abundances. The treatment restored protein networks beyond those impaired by the trisomy, which “could be a positive compensatory mechanism that potentiates plasticity related cascades involved in learning and memory”, according to Mara Dierssen.

The researchers also found marked differences in the hippocampus of mouse models with Down’s syndrome, particularly in the activity of histones, proteins that provide structural support to chromosomes and pack them in 3-D space.

“Our findings suggest that the triplication of chromosome 21 could lead to a more repressed chromatin, which in turn might contribute to a reduced expression of memory promoting genes,” says Mara Dierssen. “This would mean that epigenetic regulation is particularly affected in people with Down’s syndrome, whose genome cannot properly express cognitive-related proteins. This is an exciting avenue for new research which we are currently finalising."

“In light of these results, promising combinatorial therapies will boost or prolong current cognitive-enhancement for the treatment of intellectual disabilities,” she concludes.

EN CASTELLANO

Un posible tratamiento para el síndrome de Down puede mejorar la cognición a través de la actividad epigenética en el cerebro

El síndrome de Down es una de las causas más comunes de discapacidades intelectuales. Causado por la presencia de todo o parte de una tercera copia del cromosoma 21, es un trastorno genético sin cura o tratamiento actual.

Los mecanismos moleculares que subyacen a las discapacidades intelectuales causadas por el síndrome de Down aún se desconocen. Dyrk1A, un gen localizado en el cromosoma 21, se ha vinculado con problemas de aprendizaje y memoria.

Estudios previos han demostrado que el galato de epigalocatequina (EGCG por sus siglas en inglés), un polifenol que se encuentra en los extractos de té verde, regula de forma segura Dyrk1A, y puede beneficiar la cognición y aumentar la conectividad funcional del cerebro en personas que viven con síndrome de Down.

En un nuevo estudio publicado hoy en Scientific Reports, una revista del grupo Nature, investigadores dirigidos por Mara Dierssen, investigadora en el CRG y autora principal de estudio, describen algunos de los mecanismos que pueden explicar los posibles efectos beneficiosos de este tratamiento.

Usando modelos de ratón que replican el síndrome de Down, los investigadores identificaron cinco redes de proteínas principales que se ven afectadas por una triplicación del cromosoma 21, lo que provoca alteraciones en las redes de proteínas importantes para el desarrollo neuronal, el empaquetamiento de cromatina, el citoesqueleto celular, la actividad enzimática y la actividad sináptica.

Un tratamiento combinado de EGCG y enriquecimiento ambiental, que es un método experimental de estimulación cognitiva, restauró más del 70% de estas redes proteicas a abundancias sanas. El tratamiento restauró las redes de proteínas más allá de las afectadas por la trisomía, que según Mara Dierssen "podría ser un mecanismo compensatorio positivo que potencia las cascadas relacionadas con la plasticidad involucradas en el aprendizaje y la memoria”.

Los investigadores también encontraron diferencias marcadas en el hipocampo de los modelos de ratón con síndrome de Down, particularmente en la actividad de las histonas, proteínas que brindan soporte estructural a los cromosomas y los empaquetan en un espacio tridimensional.

“Nuestros hallazgos sugieren que la triplicación del cromosoma 21 podría conducir a una cromatina más reprimida, lo que a su vez podría contribuir a una expresión reducida de genes promotores de la memoria”, dice Mara Dierssen. “Esto significaría que la regulación epigenética se ve particularmente afectada en personas con síndrome de Down, cuyo genoma no puede expresar adecuadamente las proteínas relacionadas con la cognición. Esta es una vía interesante para nuevas investigaciones que estamos finalizando actualmente."

“Gracias a estos resultados, las terapias combinatorias prometedoras impulsarán o prolongarán la mejora cognitiva actual para el tratamiento de la discapacidad intelectual”, concluye.