You are here

    • You are here:
    • Home > New therapeutic target for Huntington’s treatment

New therapeutic target for Huntington’s treatment

NewsNEWS

25
Feb
Thu, 25/02/2021 - 10:22

New therapeutic target for Huntington’s treatment

EN CASTELLANO/EN CATALÀ

Huntington’s disease is caused by a mutation in the Huntingtin gene (HTT), which appears in adults and features motor, cognitive and psychiatric alterations. The origin of this disease has been associated with the anomalous functioning of the mutated protein: mHTT, but recent data showed the involvement of other molecular mechanisms. A new study conducted by the UB has identified a type of ribonucleic acid (RNA) as a potential therapeutic target for the treatment of the disease. These are the small RNA, or sRNAs, molecules that do not code proteins but have important functions in the regulation of gene expression. According to the study, sRNAs would take part in the development of the disease, results that shed light on the design of new specific drugs to block the activity of these intermediary molecules that help researchers to understand the information in the genes.

The study, published in the journal Acta Neuropathologica, counts on the participation of two teams from the Institute of Neurosciences of the UB, led by the lecturers of the Faculty of Medicine and Health Sciences Eulàlia Martí, also researcher at the Epidemiology and Public Health Networking Biomedical Research Centre (CIBERESP); and Esther Pérez-Navarro, also researcher at the Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases (CIBERNED) and the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBELL), the Center for Genomic Regulation (CRG) and the University Medical Center Göttingen (Germany).

An innovative technique

The objective of the researchers in the study was to understand the toxic potential of the series of sRNAs that are created in the brain of patients with Huntington’s disease. The researchers note that the identification of toxicity mechanisms is important to understand how the disease evolves and to design the right drugs and therapeutic strategies.

In order to solve this question, researchers isolated sRNAs from the brain of patients with Huntington’s and from people without this disease, to use them as a comparative model. Then, they administrated these molecules in the brain of normal mice and analyse whether the mice developed anomalies similar to those in the human disease. “This is the first time we use a human-origin RNA injection in mice’s brain and this innovative strategy enabled us to understand the importance of these molecules independently from the protein”, notes Eulàlia Martí.  

The results of this experiment show that sRNAs in patients with Huntington’s are enough to cause a similar pathology in normal mice, which includes “motor alterations, transcriptional changes similar to those observed in the human disease and mice models, specific affectation of the most affected neuronal type during the course of the disease, neuronal loss and neuroinflammation”, according to the researchers.

New perspective on the role of sRNAs in the disease

These results suggest a new view on the role of the different types of sRNAs in the progression of the disease. “To date, researchers showed that both the mHTT protein and the RNA that codes it and which has CAG repeats, contribute to neurotoxicity. However, toxic effects related to RNAs with CAG repeats do not explain certain alterations that are important within the context of the pathology, for instance, the specific neuronal affectation or transcriptional alterations. These results –the researcher continues–, show different types of sRNAs created in the patients’ brains would be likely to take part in the pathogenesis”. 

In this sense, the study shows that derived fragments of RNAs, tRNA fragments (tRFs), are the most altered type of sRNAs in the brain of patients with Huntington’s. The study shows that a specific tRF can cause neurotoxicity, suggesting that tRFS could participate in the damaging effects related to sRNAs in the affected patients. After this study, the main objective is to understand the functional relevance of different classes of sRNAs, with special emphasis on tRFs that are abundant in affected human brains. “Understanding the dynamics of the expression of toxic classes in brain regions and in the evolution of the disease is crucial to have a full view of their implication in the pathological process”, highlights Eulàlia Martí.  

Potential biomarkers

Moreover, these molecules could become potential biomarkers of the disease, since there is multiple evidence to show that changes in the RNAs expression occur before the manifestation of the symptoms. Authors say that “these changes can be reflected in biofluids such as plasma and this fact can grant these types a great value as biomarkers”. 

Last, these results could have implications in the treatment of other diseases. “Alterations in the sRNAs expression are detected early in many neurodegenerative diseases, and therefore, we can find a broader study field to understand what classes can contribute to specific aspects related to neurodegeneration and neuroinflammation”, the researcher concludes.

EN CASTELLANO

Nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es un trastorno causado por una mutación en el gen de la huntingtina (HTT) que se inicia en la edad adulta y comporta alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas. El origen de esta enfermedad se ha asociado al funcionamiento anómalo de la proteína mutada, mHTT, pero datos más recientes han mostrado la implicación de otros mecanismos moleculares. Un nuevo estudio de la UB ha identificado un tipo de ácido ribonucleico (ARN) como potencial diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad. Se trata de los ARN pequeños o ARNp, moléculas que no codifican proteínas pero que tienen funciones importantes en la regulación de la expresión de los genes. Según el nuevo trabajo, los ARNp participarían en el desarrollo de la dolencia, lo que abre la puerta al diseño de nuevos fármacos específicos para bloquear la actividad de estas moléculas intermediarias que ayudan a interpretar la información contenida en los genes.

En el trabajo, publicado en la revista Acta Neuropathologica, han participado dos equipos del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro) liderados por las profesoras de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud Eulàlia Martí, también experta del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), y Esther Pérez-Navarro, también experta del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Además, han colaborado en el estudio expertos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Centro Médico Universitario de Gotinga (Alemania).  

Una técnica innovadora

El objetivo de los investigadores en este trabajo ha sido entender el potencial tóxico del conjunto de ARNp que se genera en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Huntington. En palabras de los expertos, «identificar los mecanismos de toxicidad es muy importante para comprender cómo evoluciona la enfermedad y también para diseñar fármacos y estrategias terapéuticas adecuadas».

Para responder esa pregunta, los investigadores han aislado ARNp del cerebro de pacientes con enfermedad de Huntington y también de personas no afectadas para utilizarlos como referencia comparativa. Después, han inyectado esas moléculas en el cerebro de ratones normales y han analizado si dichos animales desarrollan anomalías similares a las de la enfermedad humana. «Es la primera vez que se utiliza una inyección de ARNp de procedencia humana en el cerebro de ratón y esta estrategia innovadora nos ha permitido entender la importancia de esas moléculas de manera independiente de la proteína», explica Eulàlia Martí.

Los resultados de este experimento muestran que los ARNp de pacientes con la enfermedad de Huntington son suficientes para causar una patología similar en ratones normales que incluye «alteraciones motoras, cambios transcripcionales similares a los observados en la enfermedad humana y en modelos de ratón, afectación específica de los tipos neuronales más afectados durante el transcurso de la enfermedad, pérdida neuronal y neuroinflamación», resume la investigadora.

Nueva visión del papel de los ARNp en la enfermedad

Estos resultados plantean una nueva visión del papel de los diferentes tipos de ARNp en la progresión de la patología. «Hasta ahora se había demostrado que tanto la proteína mHTT como el ARN que la codifica y que contiene repeticiones del codón CAG, contribuyen a la neurotoxicidad. No obstante, los efectos tóxicos asociados a ARNp con repeticiones del codón CAG no explican determinadas alteraciones que son importantes en el contexto de la enfermedad; por ejemplo, la afectación neuronal específica o las alteraciones transcripcionales. Estos resultados —continúa la investigadora— ponen de manifiesto que distintas clases de ARNp generadas en el cerebro de los pacientes probablemente participan en la patogénesis».

En este sentido, el estudio también demuestra que los fragmentos derivados de los ARNp de transferencia (tRF) son el tipo de ARNp más alterado en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Huntington. El trabajo constata que un tRF en particular también produce neurotoxicidad, lo que sugiere que los tRF podrían participar en los efectos perjudiciales asociados al ARNp en los pacientes afectados. A partir de este estudio, el principal reto será comprender la relevancia funcional de las diversas clases de ARNp, con especial atención a los tRF, que son muy abundantes en los cerebros humanos afectados. «Entender la dinámica de expresión de las clases tóxicas, tanto en las regiones cerebrales como en cuanto a la evolución de la enfermedad, es fundamental para poder tener una visión completa de su implicación en el proceso patológico», destaca Eulalia Martí.

Potenciales biomarcadores

Además, estas moléculas podrían convertirse en potenciales biomarcadores de la enfermedad ya que, según los investigadores, múltiples evidencias indican que los cambios de expresión de los ARNp suceden antes de que los síntomas se manifiesten: «Estos cambios se pueden reflejar periféricamente en biofluidos como el plasma y este hecho puede conferir a estos tipos de ARN un gran valor como biomarcadores».

Por último, los resultados del trabajo podrían tener implicaciones en el tratamiento de otras enfermedades. «Las alteraciones en la expresión de los ARNp se detectan de manera temprana en muchas otras enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, puede abrirse un campo de estudio mucho más amplio para entender qué clases pueden contribuir a aspectos específicos asociados a la neurodegeneración y la neuroinflamación», concluye la investigadora.

EN CATALÀ

Nova diana terapèutica per al tractament de la malaltia de Huntington

La malaltia de Huntington és un trastorn causat per una mutació en el gen de la huntingtina (HTT) que s’inicia a l’edat adulta i comporta alteracions motores, cognitives i psiquiàtriques. L’origen d’aquesta malaltia s’ha associat al funcionament anòmal de la proteïna mutada, mHTT, però dades més recents han mostrat la implicació d’altres mecanismes moleculars.

Un nou estudi de la UB ha identificat un tipus d’àcid ribonucleic (RNA, per les sigles en anglès), com a potencial diana terapèutica per al tractament de la malaltia. Es tracta dels RNA petits o sRNA, molècules que no codifiquen proteïnes però tenen funcions importants en la regulació de l’expressió dels gens. Segons el nou treball, els sRNA participarien en el desenvolupament de la malaltia. Aquests resultats obren la porta a dissenyar nous fàrmacs específics per bloquejar l’activitat d’aquestes molècules intermediàries que ajuden a interpretar la informació continguda als gens.

En el treball, publicat a la revista Acta Neuropathologica, hi han participat dos equips de l’Institut de Neurociències de la UB liderats per les professores de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut Eulàlia Martí, també investigadora del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa sobre Epidemiologia i Salut Pública (CIBERESP); i Esther Pérez-Navarro, també investigadora del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED) i l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Així mateix, hi han col·laborat experts de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), el Centre de Regulació Genòmica (CRG) i el Centre Mèdic Universitari de Göttingen (Alemanya).

Una tècnica innovadora

L’objectiu dels investigadors era entendre el potencial tòxic del conjunt d’sRNA que es genera en el cervell dels pacients amb malaltia de Huntington. En paraules dels investigadors, «identificar els mecanismes de toxicitat és molt important per comprendre com evoluciona la malaltia i també per dissenyar fàrmacs i estratègies terapèutiques adequades».

Per resoldre aquesta pregunta, els investigadors van aïllar sRNA del cervell de pacients amb malaltia de Huntington i també de persones no afectades per utilitzar-los com a referència comparativa. Després, van injectar aquestes molècules al cervell de ratolins normals i van analitzar si els ratolins desenvolupaven anomalies semblants a les de la malaltia humana. «És la primera vegada que es fa servir una injecció d’RNA de procedència humana en el cervell de ratolí i aquesta estratègia innovadora ens ha permès entendre la importància d’aquestes molècules de manera independent de la proteïna», explica Eulàlia Martí.

Els resultats d’aquest experiment mostren que els sRNA de pacients amb la malaltia de Huntington són suficients per causar una patologia semblant en ratolins normals que inclou «alteracions motores, canvis transcripcionals semblants als observats en la malaltia humana i en models de ratolí, afectació específica dels tipus neuronals més afectats durant el decurs de la malaltia, pèrdua neuronal i neuroinflamació», resumeix la investigadora.

Nova visió sobre el paper dels sRNA en la malaltia

Aquests resultats plantegen una nova visió sobre el paper dels diferents tipus d’sRNA en la progressió de la malaltia. «Fins ara s’havia demostrat que tant la proteïna mHTT com l’RNA que la codifica i que conté repeticions de CAG, contribueixen a la neurotoxicitat. No obstant, els efectes tòxics associats a RNA amb repeticions de CAG no expliquen determinades alteracions que són importants en el context de la patologia; per exemple, l’afectació neuronal específica o les alteracions transcripcionals. Aquests resultats —continua la investigadora— posen de manifest que diferents classes d’sRNA generats en el cervell dels pacients probablement participen en la patogènesi».

En aquest sentit, l’estudi també demostra que els fragments derivats dels RNA de transferència (tRF) són el tipus d’sRNA més alterat en els cervells de pacients amb la malaltia de Huntington. L’estudi demostra que un tRF en particular també produeix neurotoxicitat, i suggereix que els tRF podrien participar en els efectes perjudicials associats als sRNA en els pacients afectats. A partir d’aquest estudi, el principal repte serà entendre la rellevància funcional de les diferents classes d’sRNA, amb especial atenció en els tRF, que són molt abundants en els cervells humans afectats. «Entendre la dinàmica d’expressió de les classes tòxiques tant en les regions cerebrals com respecte a l’evolució de la malaltia és cabdal per poder tenir una visió completa de la seva implicació en el procés patològic», destaca Eulàlia Martí.

Potencials biomarcadors

A més, aquestes molècules es podrien convertir en potencials biomarcadors de la malaltia, ja que, segons els investigadors, hi ha múltiples evidències que indiquen que els canvis d’expressió dels RNA succeeixen abans que els símptomes es manifestin: «Aquests canvis es poden reflectir perifèricament en biofluids com el plasma i aquest fet pot conferir a aquestes molècules un gran valor com a biomarcadors».

Per últim, aquests resultats també podrien tenir implicacions en el tractament d’altres malalties. «Les alteracions en l’expressió dels sRNA es detecten de manera primerenca en moltes altres malalties neurodegeneratives i, per tant, es pot obrir un camp d’estudi molt més ampli per entendre quines classes poden contribuir a aspectes específics associats a la neurodegeneració i la neuroinflamació», conclou la investigadora.