Researchers have discovered a protein which is critical for steering melanoma cancer cells as they spread throughout the body. The malignant cells become dependent on this protein to migrate, pointing to new strategies for impeding metastasis.

The protein eIF2A is generally thought to spring into action when a cell is under stress, helping ribosomes launch protein synthesis. But according to a study published today in the journal Science Advances, eIF2A has a completely different role in melanoma, helping cancerous cells control movement.

“Malignant cells that metastasize need to make their way through tissues in order to invade proximal or distant organs. Targeting eIF2A could be a new strategy to impede melanoma breaking free and seeding tumours elsewhere,” says Dr. Fátima Gebauer, corresponding author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona.

Despite accounting for only a fraction of skin cancer cases, melanoma kills almost 60,000 people worldwide each year. The five-year survival rate for localised melanoma is around 99%, while it is significantly lower for metastatic melanoma, around 35% for distant spread. Understanding how malignant cells metastasise is crucial to improve healthcare outcomes.

Working with a pair of matched human skin cell lines differing only in their metastatic potential, the team dialled down the effects of eIF2A. In cancer cells, three-dimensional tumour spheres stopped growing and migration across a scratch in the culture dish slowed dramatically. Yet protein manufacturing was barely affected, overturning the idea that eIF2A’s launches protein synthesis.

To hunt for an alternative role, the researchers pulled eIF2A out of the cell using a molecular fishing line and catalogued which protein partners it was attached to. Many turned out to be components of the centrosome, a molecular structure which arranges microtubules and orients cells during movement. When eIF2A was absent, the centrosome often pointed the wrong way as cells tried to advance.

Further experiments revealed eIF2A works to preserve parts of the centrosome so it points the cell in the right direction during movement. The protein’s tail is critical for the cell’s migration power. Trimming the tail affected the cell’s ability to move and could be a potential drug-friendly target.

“The tail behaves like scaffolding cement, holding key parts of the melanoma’s cellular compass in place so that malignant cells can navigate their way out of the primary tumour,” says Dr. Jennifer Jungfleisch, first author of the study.

The authors of the study note that eIF2A dependence only emerges after malignant transformation, suggesting a therapeutic window that might spare healthy tissues. However, more work needs to be done to see how disrupting the protein’s behaviour works in tissues and animal models.

“In this field, many potential therapeutic targets prove either redundant or essential to normal cells, but the discovery of a protein that quietly makes itself indispensable only when cells become metastatic could be a rare catch. Any potential vulnerability counts,” concludes Dr. Gebauer.

EN CASTELLANO

El descubrimiento del ‘sistema GPS’ del melanoma podría ayudar a frenar la metástasis

Un equipo científico ha descubierto una proteína que es fundamental para guiar a las células cancerosas del melanoma a medida que se propagan por todo el cuerpo. Las células malignas se vuelven dependientes de esta proteína para migrar, lo que apunta a nuevas estrategias para impedir la metástasis.

En general, se cree que la proteína eIF2A se activa cuando una célula sufre estrés, lo que ayuda a los ribosomas a iniciar la síntesis de proteínas. Pero según un estudio publicado en la revista Science Advances, eIF2A tiene un mecanismo completamente diferente en el melanoma que ayuda a las células a controlar el movimiento.

"Las células malignas que metastatizan necesitan abrirse paso a través de los tejidos para invadir órganos proximales o distantes. La manipulación de eIF2A podría ser una nueva estrategia para evitar que el melanoma se libere y esparza tumores en otros lugares", afirma la doctora Fátima Gebauer, autora principal del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.

A pesar de representar solo una fracción de los casos de cáncer de piel, el melanoma mata a casi 60.000 personas en todo el mundo cada año. La tasa de supervivencia a cinco años para el melanoma localizado es de alrededor del 99%, mientras que el del melanoma metastásico es mucho menor, alrededor del 35% para metástasis distantes. Comprender cómo las células malignas metastatizan es crucial para mejorar las tasas de supervivencia.

Trabajando con un par de líneas celulares de piel humana que diferían solo en su potencial metastásico, el equipo redujo los efectos de eIF2A. En las células cancerosas, las esferas tumorales tridimensionales dejaron de crecer y la migración en la placa de cultivo se ralentizó drásticamente. Sin embargo, la fabricación de proteínas apenas se vio afectada.

El equipo extrajo eIF2A de la célula utilizando un hilo de pescar molecular y catalogaron a qué proteínas asociadas estaba unida. Muchas resultaron ser componentes del centrosoma, una estructura molecular que organiza los microtúbulos y orienta a las células durante el movimiento. Cuando eIF2A estaba ausente, el centrosoma a menudo apuntaba en la dirección equivocada mientras las células intentaban avanzar.

Experimentos posteriores revelaron que eIF2A trabaja para preservar partes del centrosoma para que guíe a la célula en la dirección correcta durante el movimiento. La cola de la proteína es fundamental para la fuerza de migración de la célula. Al recortarle cola, la capacidad de movimiento de la célula quedó afectada, y esto podría dar lugar a una potencial diana terapéutica.

"La cola se comporta como un andamiaje, manteniendo partes clave de la brújula celular del melanoma en su lugar para que las células malignas puedan recorrer su camino fuera del tumor primario", dice la doctora Jennifer Jungfleisch, primera autora del estudio.

Las autoras del estudio señalan que la dependencia de eIF2A solo surge después de una transformación maligna, lo que abre una ventana terapéutica que podría preservar los tejidos sanos. Sin embargo, se necesitan más estudios para ver cómo funciona la alteración del comportamiento de la proteína en tejidos y modelos animales.

"En este campo, muchas dianas terapéuticas potenciales resultan redundantes o esenciales para las células normales, pero el descubrimiento de una proteína que silenciosamente se hace indispensable solo cuando las células se vuelven metastásicas es una buena ventana de oportunidad que merece ser explorada en profundidad. Cualquier vulnerabilidad potencial cuenta", concluye la Dra. Gebauer. 

EN CATALÀ

El descobriment del 'sistema GPS' del melanoma podria ajudar a frenar la metàstasi

Un equip científic ha descobert una proteïna que és fonamental per guiar les cèl·lules canceroses del melanoma a mesura que es propaguen per tot el cos. Les cèl·lules malignes es tornen dependents d'aquesta proteïna per migrar, fet que apunta a noves estratègies per impedir la metàstasi.

En general, es creu que la proteïna eIF2A s'activa quan una cèl·lula pateix estrès, cosa que ajuda els ribosomes a iniciar la síntesi de proteïnes. Però segons un estudi publicat a la revista Science Advances, eIF2A té un mecanisme completament diferent en el melanoma que ajuda les cèl·lules a controlar el moviment.

"Les cèl·lules malignes que metastatitzen necessiten obrir-se pas a través dels teixits per envair òrgans proximals o distants. La manipulació d'eIF2A podria ser una nova estratègia per evitar que el melanoma s'alliberi i escampi  tumors en d’altres llocs", afirma la doctora Fátima Gebauer, autora principal de l'estudi i investigadora del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona.

Tot i representar només una fracció dels casos de càncer de pell, el melanoma mata gairebé 60.000 persones a tot el món cada any. La taxa de supervivència a cinc anys per al melanoma localitzat és del voltant del 99%, mentre que el del melanoma metastàtic és molt menor, al voltant del 35% per a metàstasis distants. Comprendre com les cèl·lules malignes metastatitzen és crucial per millorar les taxes de supervivència.

Treballant amb un parell de línies cel·lulars de pell humana que diferien només en el seu potencial metastàtic, l'equip va reduir els efectes d'eIF2A. En les cèl·lules canceroses, les esferes tumorals tridimensionals van deixar de créixer i la migració a la placa de cultiu es va alentir dràsticament. No obstant això, la fabricació de proteïnes gairebé no es va veure afectada.

L'equip va extreure eIF2A de la cèl·lula utilitzant un fil de pescar molecular i van catalogar a quines proteïnes associades estava unida. Moltes resultaren ésser components del centrosoma, una estructura molecular que organitza els microtúbuls i orienta les cèl·lules durant el moviment. Quan eIF2A estava absent, el centrosoma sovint apuntava en la direcció equivocada mentre les cèl·lules intentaven avançar.

Experiments posteriors van revelar que eIF2A treballa per preservar parts del centrosoma perquè guiï la cèl·lula en la direcció correcta durant el moviment. La cua de la proteïna és fonamental per a la força de migració de la cèl·lula. En retallar-li cua, la capacitat de moviment de la cèl·lula va quedar afectada, i això podria donar lloc a una potencial diana terapèutica.

"La cua es comporta com una bastida, mantenint parts clau de la brúixola cel·lular del melanoma al seu lloc perquè les cèl·lules malignes puguin recórrer el seu camí fora del tumor primari", diu la doctora Jennifer Jungfleisch, primera autora de l'estudi.

Les autores de l'estudi assenyalen que la dependència d'eIF2A només sorgeix després d'una transformació maligna, fet que obre una finestra terapèutica que podria preservar els teixits sans. Tanmateix, es necessiten més estudis per veure com funciona l'alteració del comportament de la proteïna en teixits i models animals.

"En aquest camp, moltes dianes terapèutiques potencials resulten redundants o essencials per a les cèl·lules normals, però el descobriment d'una proteïna que silenciosament es fa indispensable només quan les cèl·lules es tornen metastàtiques és una bona finestra d'oportunitat que mereix ser explorada en profunditat. Qualsevol vulnerabilitat potencial compta", conclou la Dra. Gebauer.