Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona will develop new methods that combine protein design software and generative AI to engineer safer, more effective drugs.

The anticancer drugs will be delivered by a bacterium commonly found in the human lung, which the team have rendered harmless and repurposed into a ‘living medicine’ that targets lung cancer.

The engineered bacterium will set up a drug factory directly inside the tumour, activating only in disease-stricken parts of the organ and destroying it from within. The precise delivery method will spare the rest of the body from possible side effects.

The project, SafeDelivery, will begin effective immediately thanks to an ERC Advanced Grant, among the world’s most prestigious and competitive research awards. The grant, worth €3,323,826 over five years, is led by ICREA Research Professor Dr. Luis Serrano, group leader at the CRG.

“This is the fourth consecutive ERC Advanced Grant our group has been awarded, reflecting more than two decades of work in synthetic biology, artificial intelligence and protein design. We hope to make a serious dent in the cancer with the highest mortality rate in the world, as well as on other diseases which could benefit from the technology developed here,” says Serrano.

Recent years have seen huge developments in anticancer drugs, but though effective, many are too toxic when released throughout the body, causing serious side effects. It’s a particular problem for lung cancer, the second most common cancer, which has few effective treatment options.

Promising treatments for the disease include drugs which direct the immune system to attack tumours. However, this can lead to overreactions known as cytokine storms. Many potential drugs have been set aside for this reason. They cannot be delivered to target the tumour alone.

Dr. Serrano’s solution is to combine classic protein design tools with AI and engineer these drugs so they will only be active in the target tissue or tumour. The computational tools will be combined with a harmless version of Mycoplasma pneumoniae, a lung bacterium that the team has stripped of its ability to cause disease to create a “living medicine”. Different versions of the bacterium have been previously engineered by Serrano’s group to tackle antibiotic-resistant lung infections.

The researchers plan on designing drugs with a molecular safety catch. Using FoldXpro, the protein-design software developed and widely used by Serrano’s group, together with new generative AI tools, the team will design anticancer drugs that remain switched off until they reach the tumour. Once at their destination, the drugs will be activated locally.

The team aims to be able to predict, by design, how strongly a molecule is silenced and how reliably it switches back on in the tumour microenvironment. It is the first time scientists have attempted to create a living, lung-seeking bacterium that both delivers and activates anticancer drugs onsite.

M. pneumoniae is well suited to the task. It has no cell wall, which makes it easier to release therapeutic molecules, and it carries a low risk of mutating new abilities or passing its modified genes to neighbouring microbes. Unlike other “living medicines” which burst open to release their cargo, M. pneumoniae can secrete its therapeutic molecules continuously in a more controlled fashion.

The choice of the bacterium is important for another reason. M. pneumoniae is naturally adapted to the human lung and has been detected in 100% of human lung tumours examined, an association the project now aims to turn into therapeutic advantage. Once inside the tumour, the engineered bacterium can be programmed to release therapeutic proteins and RNA directly into cancer cells inside protective vesicles, reprogramming or destroying tumours from within.

The technology will be tested as a proof of concept in mouse models of lung cancer over the course of the grant, using chemokines, cytokines and nanobodies that are active against tumours but limited by toxicity. The work will draw on the CRG’s core technology units, particularly protein technologies and animal facilities, and on long-standing members of the team including Javier Delgado and Irene Rodríguez.

Though lung cancer is the starting point, the researchers believe their approach could be more general. Conditionally active drugs, delivered and switched on locally, can in principle be applied for fibrosis and infectious disease.

“Lung cancer is our proof of concept, but the principle is general. The engineered drugs could be used on their own or in combination with the bacterium that can be loaded with different payloads and sent, like a Trojan horse, to the centre of a disease and dismantle it from within,” concludes Serrano.

EN CASTELLANO

Una "píldora viva" y proteínas diseñadas con IA para combatir el cáncer de pulmón desde dentro

El equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona desarrollará nuevos métodos que combinan programas de diseño de proteínas e IA generativa para crear fármacos más seguros y eficaces.

Los fármacos antitumorales se administrarán mediante una bacteria habitual en el pulmón humano, que el equipo ha vuelto inofensiva y ha reconvertido en una "píldora viva" dirigida contra el cáncer de pulmón.

La bacteria modificada instalará una fábrica de fármacos directamente en el interior del tumor y se activará únicamente en las zonas afectadas del órgano para destruirlo desde dentro. Este sistema de administración de precisión evitará los posibles efectos secundarios en el resto del organismo.

El proyecto, denominado SafeDelivery, arrancará de forma inmediata gracias a una ERC Advanced Grant, uno de los galardones de investigación más prestigiosos y competitivos del mundo, otorgada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC). La ayuda, dotada con 3.323.826 euros a lo largo de cinco años, está liderada por el doctor Luis Serrano, profesor de investigación ICREA y jefe de grupo en el CRG.

"Es la cuarta ERC Advanced Grant consecutiva que recibe nuestro grupo, lo que refleja más de dos décadas de trabajo en biología sintética, inteligencia artificial y diseño de proteínas. Esperamos hacer mella en el cáncer con la mayor tasa de mortalidad del mundo, así como en otras enfermedades que podrían beneficiarse de la tecnología que desarrollamos aquí", afirma Serrano.

En los últimos años se han producido grandes avances en los fármacos antitumorales, pero, aunque eficaces, muchos resultan demasiado tóxicos cuando se liberan por todo el cuerpo y provocan efectos secundarios graves. Es un problema especialmente acusado en el cáncer de pulmón, el segundo más frecuente, que cuenta con pocas opciones de tratamiento eficaces.

Entre los tratamientos prometedores frente a esta enfermedad figuran fármacos que dirigen el sistema inmunitario contra los tumores. Sin embargo, esto puede desencadenar reacciones exageradas conocidas como tormentas de citoquinas. Por este motivo se han descartado muchos fármacos potenciales: no es posible dirigirlos únicamente al tumor.

La solución del doctor Serrano consiste en combinar las herramientas clásicas de diseño de proteínas con la IA y diseñar estos fármacos de modo que solo se activen en el tejido o el tumor diana. Las herramientas computacionales se combinarán con una versión inofensiva de Mycoplasma pneumoniae, una bacteria pulmonar a la que el equipo ha despojado de su capacidad de causar enfermedad para crear una "píldora viva". El grupo de Serrano ya ha diseñado anteriormente distintas versiones de la bacteria para combatir infecciones pulmonares resistentes a los antibióticos.

El equipo de investigación tiene previsto diseñar fármacos dotados de un seguro molecular. Mediante FoldXpro —el programa de diseño de proteínas desarrollado por el grupo de Serrano y de uso muy extendido— junto con nuevas herramientas de IA generativa, diseñará fármacos antitumorales que permanecerán desactivados hasta llegar al tumor. Una vez en su destino, los fármacos se activarán de forma local.

El objetivo es poder predecir, ya desde el diseño, con qué intensidad se silencia una molécula y con qué fiabilidad vuelve a activarse en el microentorno tumoral. Es la primera vez que se intenta crear una bacteria viva, con afinidad por el pulmón, capaz tanto de administrar los fármacos antitumorales como de activarlos en el propio tumor.

M. pneumoniae resulta idónea para esta tarea. Carece de pared celular, lo que facilita la liberación de moléculas terapéuticas, y presenta un riesgo bajo de adquirir nuevas capacidades por mutación o de transferir sus genes modificados a microbios vecinos. A diferencia de otras "píldoras vivas", que se rompen para liberar su carga, M. pneumoniae puede secretar sus moléculas terapéuticas de forma continua y más controlada.

La elección de la bacteria es importante por otro motivo. M. pneumoniae está adaptada de forma natural al pulmón humano y se ha detectado en el 100% de los tumores de pulmón humanos analizados, una asociación que el proyecto pretende ahora convertir en ventaja terapéutica. Una vez dentro del tumor, la bacteria modificada puede programarse para liberar proteínas y ARN terapéuticos directamente en las células cancerosas, dentro de vesículas protectoras, y reprogramar o destruir los tumores desde dentro.

La tecnología se probará como prueba de concepto en modelos de ratón de cáncer de pulmón a lo largo del periodo de financiación, empleando quimiocinas, citoquinas y nanocuerpos que actúan contra los tumores, pero cuyo uso está limitado por su toxicidad. El trabajo se apoyará en las unidades tecnológicas centrales del CRG, en particular la unidad de tecnologías de proteínas y el estabulario, y en miembros veteranos del equipo como Javier Delgado e Irene Rodríguez.

Aunque el cáncer de pulmón es el punto de partida, el equipo cree que su enfoque podría tener un alcance más general. Los fármacos de activación condicional, administrados y activados localmente, podrían aplicarse en principio a la fibrosis y a las enfermedades infecciosas.

"El cáncer de pulmón es nuestra prueba de concepto, pero el principio es general. Los fármacos diseñados podrían emplearse solos o en combinación con la bacteria, que puede cargarse con distintos compuestos terapéuticos y enviarse, como un caballo de Troya, al centro de una enfermedad para desmantelarla desde dentro", concluye Serrano.

EN CATALÀ

Una "píndola viva" i proteïnes dissenyades amb IA per combatre el càncer de pulmó des de dins

L'equip de recerca del Centre de Regulació Genòmica (CRG) a Barcelona desenvoluparà nous mètodes que combinen programes de disseny de proteïnes i IA generativa per crear fàrmacs més segurs i eficaços.

Els fàrmacs anticancerosos s'administraran mitjançant un bacteri habitual al pulmó humà, que l'equip ha tornat inofensiu i ha reconvertit en una "píndola viva" dirigida contra el càncer de pulmó.

El bacteri modificat instal·larà una fàbrica de fàrmacs directament a l'interior del tumor i s'activarà únicament a les zones afectades de l'òrgan per destruir-lo des de dins. Aquest sistema d'administració de precisió evitarà els possibles efectes secundaris en la resta de l'organisme.

El projecte, anomenat SafeDelivery, arrencarà de forma immediata gràcies a un ERC Advanced Grant, un dels guardons de recerca més prestigiosos i competitius del món, atorgat pel Consell Europeu de Recerca (ERC). L'ajut, dotat amb 3.323.826 euros al llarg de cinc anys, està liderat pel doctor Luis Serrano, professor d'investigació ICREA i cap de grup al CRG.

"És el quart ajut ERC Advanced Grant que rep el nostre grup, cosa que reflecteix més de dues dècades de treball en biologia sintètica, intel·ligència artificial i disseny de proteïnes. Esperem tenir un impacte en el càncer amb la taxa de mortalitat més alta del món, així com en altres malalties que podrien beneficiar-se de la tecnologia que desenvolupem aquí", afirma Serrano.

En els últims anys s'han produït grans avenços en els fàrmacs anticancerosos, però, tot i que eficaços, molts resulten massa tòxics quan s'alliberen per tot el cos i provoquen efectes secundaris greus. És un problema especialment acusat en el càncer de pulmó, el segon més freqüent, que compta amb poques opcions de tractament eficaces.

Entre els tractaments prometedors davant aquesta malaltia figuren fàrmacs que dirigeixen el sistema immunitari contra els tumors. No obstant això, això pot desencadenar reaccions exagerades conegudes com a tempestes de citocines. Per aquest motiu s'han descartat molts fàrmacs potencials: no és possible dirigir-los únicament al tumor.

La solució del doctor Serrano consisteix a combinar les eines clàssiques de disseny de proteïnes amb la IA i dissenyar aquests fàrmacs de manera que només s'activin en el teixit o el tumor diana. Les eines computacionals es combinaran amb una versió inofensiva de Mycoplasma pneumoniae, un bacteri pulmonar al qual l'equip ha despullat de la seva capacitat de causar malaltia per crear una "píndola viva". El grup de Serrano ja ha dissenyat anteriorment diferents versions del bacteri per combatre infeccions pulmonars resistents als antibiòtics.

L'equip de recerca té previst dissenyar fàrmacs dotats d'una assegurança molecular. Mitjançant FoldXpro —el programa de disseny de proteïnes desenvolupat pel grup de Serrano i d'ús molt estès— juntament amb noves eines d'IA generativa, dissenyarà fàrmacs anticancerosos que romandran desactivats fins que arribin al tumor. Una vegada al seu destí, els fàrmacs s'activaran de forma local.

L'objectiu és poder predir, ja des del disseny, amb quina intensitat se silencia una molècula i amb quina fiabilitat torna a activar-se en el microentorn tumoral. És la primera vegada que s'intenta crear un bacteri viu, amb afinitat pel pulmó, capaç tant d'administrar els fàrmacs anticancerosos com d'activar-los en el propi tumor.

M. pneumoniae resulta idoni per a aquesta tasca. No disposa de paret cel·lular, fet que facilita l'alliberament de molècules terapèutiques, i presenta un risc baix d'adquirir noves capacitats per mutació o de transferir els seus gens modificats a microbis veïns. A diferència d'altres "píndoles vives", que es trenquen per alliberar la seva càrrega, M. pneumoniae pot secretar les seves molècules terapèutiques de forma contínua i més controlada.

L'elecció del bacteri és important per un altre motiu. M. pneumoniae està adaptat de forma natural al pulmó humà i s'ha detectat en el 100% dels tumors de pulmó humans analitzats, una associació que el projecte pretén ara convertir en avantatge terapèutic. Una vegada dins del tumor, el bacteri modificat pot programar-se per alliberar proteïnes i ARN terapèutics directament en les cèl·lules canceroses, dins de vesícules protectores, i reprogramar o destruir els tumors des de dins.

La tecnologia es testejarà com a prova de concepte en models de ratolí de càncer de pulmó al llarg del període de finançament, emprant quimiocines, citocines i nanocossos que actuen contra els tumors, però l'ús dels quals està limitat per la seva toxicitat. El treball es recolzarà en les unitats tecnològiques centrals del CRG, en particular la unitat de tecnologies de proteïnes i l'estabulari, i en membres veterans de l'equip com Javier Delgado i Irene Rodríguez.

Tot i que el càncer de pulmó és el punt de partida, l'equip creu que el seu enfocament podria tenir un abast més general. Els fàrmacs d'activació condicional, administrats i activats localment, podrien aplicar-se en principi a la fibrosi i a les malalties infeccioses.

"El càncer de pulmó és la nostra prova de concepte, però el principi és general. Els fàrmacs dissenyats podrien emprar-se sols o en combinació amb el bacteri, que pot carregar-se amb diferents compostos terapèutics i enviar-se, com un cavall de Troia, al centre d'una malaltia per desmantellar-la des de dins", conclou Serrano.