Human eggs are some of the most patient cells in the body, lying dormant for decades until needed. A study published today in The EMBO Journal shows that the cells deliberately slow the activity of their internal waste disposal systems as they mature, most likely an evolutionary design which keeps metabolism low and damage at bay.

“By looking at more than a hundred freshly donated eggs, the largest dataset of its kind, we found a surprisingly minimalist strategy that helps the cells stay pristine for many years,” says Dr. Elvan Böke, corresponding author of the study and Group Leader at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona.

Women are born with one to two million immature eggs, a stock that dwindles to a few hundred by menopause. Each egg must avoid wear-and-tear for up to five decades before it can support a pregnancy. The new study suggests how they manage it.

Protein recycling is essential housekeeping, and lysosomes and proteasomes are the cell’s main waste disposal units. But every time these cellular components degrade proteins, they consume energy. This in turn can create reactive oxygen species (ROS), harmful molecules that can damage DNA and membranes. The team did not measure ROS directly, but hypothesise that by tapping the brakes on recycling, the egg keeps ROS production to a minimum while still doing enough housekeeping to survive.

The idea meshes with the group’s previous work, published in 2022, which showed that human oocytes deliberately skip a fundamental metabolic reaction to curb ROS production. Taken together, the two studies suggest that human eggs power down in different ways to keep potential damage as low as possible for as long as possible.

The discovery was made possible by collecting over 100 eggs from 21 healthy donors aged 19–34 at Dexeus Mujer, a Barcelona fertility clinic, 70 of which were fertilisation-ready eggs and 30 still-immature oocytes. Using fluorescent probes, they tracked lysosome, proteasome and mitochondrial activity in live cells. All three readouts were roughly 50 percent lower than in the eggs’ own surrounding support cells and fell even further as the cells matured.

Live-imaging showed the eggs literally jettisoning lysosomes into the surrounding fluid during the last hours before ovulation. At the same time, mitochondria and proteasomes migrated to the cell’s outer rim. “It’s a type of spring cleaning we didn’t know human eggs were capable of,” says first author Dr. Gabriele Zaffagnini.

The research is the largest-scale study of healthy human eggs collected directly from women. Most laboratory research to date has relied on eggs that have been ripened artificially in a dish, yet such in-vitro-matured oocytes often behave abnormally and are linked to poorer IVF results.

The study could lead to new strategies to improve success rates for the millions of IVF cycles attempted worldwide each year. “Fertility patients are routinely advised to take random supplements to improve egg metabolism, but evidence for any benefit for pregnant outcomes is patchy,” says Dr. Böke.

“By looking at freshly-donated eggs we’ve found evidence to suggest the opposite approach, maintaining the egg’s naturally quiet metabolism, could be a better idea for preserving quality,” she adds.

The team now plans to examine eggs from older donors and failed IVF cycles to see whether throttling the activity of cellular waste disposal units falters with age or disease.

EN CASTELLANO

Los óvulos humanos ralentizan el reciclaje celular para preservarse 

Los óvulos humanos son unas de las células más pacientes del cuerpo, ya que permanecen latentes durante décadas hasta que se las necesita. Un estudio publicado hoy en The EMBO Journal muestra que, a medida que maduran con el tiempo, estas células ralentizan deliberadamente la actividad de sus sistemas internos de eliminación de residuos. Esto es muestra de un diseño evolutivo que mantiene el metabolismo de las células a niveles mínimos y evita daños potenciales.

“Al analizar más de cien óvulos recién donados, el mayor conjunto de datos existente de su tipo, descubrimos una estrategia sorprendentemente minimalista que ayuda a las células a mantenerse intactas durante muchos años”, afirma la Dra. Elvan Böke, autora principal del estudio y jefa de grupo en el Centro de Regulación Genómica (CRG). 
Las mujeres nacen con entre uno y dos millones de óvulos inmaduros, una reserva que se reduce a unos pocos centenares en la menopausia. Cada óvulo debe resistir el desgaste de hasta cinco décadas antes de poder dar lugar a un embarazo. El nuevo estudio sugiere cómo gestionan este mecanismo.

El reciclaje de proteínas es esencial para el mantenimiento, y los lisosomas y proteasomas son las principales unidades de eliminación de residuos de la célula. Pero cada vez que estos componentes celulares degradan las proteínas, consumen energía. Esto, a su vez, puede crear especies reactivas de oxígeno (ROS), moléculas nocivas que pueden dañar el ADN y las membranas.

El equipo no midió las ROS directamente, pero plantea la hipótesis siguiente: al frenar el reciclaje, el óvulo mantiene la producción de ROS al mínimo y realiza las tareas de mantenimiento necesarias para sobrevivir. La idea concuerda con un trabajo previo del mismo grupo, publicado en 2022, que demostró que los ovocitos humanos omiten deliberadamente una reacción metabólica fundamental para frenar la producción de ROS. En conjunto, ambos estudios sugieren que los óvulos humanos se desactivan de diferentes maneras para minimizar el riesgo de deterioro durante el mayor tiempo posible.

El descubrimiento fue posible gracias a la recolección de más de 100 óvulos de 21 donantes sanas de entre 19 y 34 años a través de la clínica de fertilidad Dexeus Mujer, en Barcelona, ​​70 de los cuales eran óvulos listos para la fecundación y 30 eran ovocitos todavía inmaduros. Usando sondas fluorescentes, el equipo rastreó la actividad de los lisosomas, los proteasomas y las mitocondrias en células vivas. Los tres valores fueron aproximadamente un 50 % inferiores a los de las células de soporte circundantes de los óvulos y disminuyeron aún más a medida que maduraban.

Las imágenes en vivo mostraron cómo los óvulos expulsaban los lisosomas al líquido circundante durante las últimas horas antes de la ovulación. Al mismo tiempo, las mitocondrias y los proteasomas migraron al borde exterior de la célula. "Es una especie de limpieza de primavera que desconocíamos que los óvulos humanos pudieran realizar", afirma el Dr. Gabriele Zaffagnini, primer autor del estudio.

Es el estudio a mayor escala de óvulos humanos sanos obtenidos directamente de mujeres. La mayoría de las investigaciones hasta la fecha se han basado en óvulos madurados artificialmente en placas. Sin embargo, estos ovocitos madurados in vitro a menudo presentan un comportamiento anormal y se asocian a peores resultados de la fecundación in vitro (FIV).

El estudio podría impulsar nuevas estrategias para mejorar las tasas de éxito de los millones de ciclos de FIV que se llevan a cabo cada año en todo el mundo. "A las pacientes con problemas de fertilidad se les aconseja habitualmente tomar suplementos aleatorios para mejorar el metabolismo de los óvulos, pero hay poco consenso sobre la evidencia de cualquier beneficio para los resultados del embarazo", afirma la Dra. Böke.

"Al analizar óvulos recién donados, hemos encontrado evidencias que sugieren que el enfoque opuesto, es decir, mantener el metabolismo naturalmente tranquilo del óvulo, podría ser una mejor estrategia para preservar su calidad", añade.

El equipo ahora planea examinar óvulos de donantes con edades superiores y de ciclos de FIV fallidos para ver si la limitación de la actividad de las unidades de eliminación de residuos celulares disminuye con la edad o la enfermedad.

EN CATALÀ

Els òvuls humans alenteixen el reciclatge cel·lular per preservar-se 

Els òvuls humans són unes de les cèl·lules més pacients del cos, ja que romanen latents durant dècades fins que se les necessita. Un estudi publicat avui  a The EMBO Journal mostra que, a mesura que maduren amb el temps, aquestes cèl·lules alenteixen deliberadament l'activitat dels seus sistemes interns d'eliminació de residus. És una mostra d'un disseny evolutiu que manté el metabolisme de les cèl·lules a nivells mínims i evita danys potencials.

"En analitzar més de cent òvuls acabats de donar, el major conjunt de dades existent del seu tipus, descobrírem una estratègia sorprenentment minimalista que ajuda les cèl·lules a mantenir-se intactes durant molts anys", afirma la Dra. Elvan Böke, autora principal de l’estudi i cap de grup al Centre de Regulació Genòmica (CRG).

Les dones neixen amb entre un i dos milions d'òvuls immadurs, una reserva que es redueix a uns pocs centenars a la menopausa. Cada òvul ha de resistir el desgast de fins a cinc dècades abans de poder donar lloc a un embaràs. El nou estudi suggereix com gestionen aquest mecanisme.

El reciclatge de proteïnes és essencial per al manteniment, i els lisosomes i proteasomes són les principals unitats d'eliminació de residus de la cèl·lula. Però cada vegada que aquests components cel·lulars degraden les proteïnes, consumeixen energia. Alhora, això, pot crear espècies reactives d'oxigen (ROS), molècules nocives que poden danyar l'ADN i les membranes.

L'equip no va mesurar les ROS directament, però planteja la hipòtesi següent: en frenar el reciclatge, l'òvul manté la producció de ROS al mínim i realitza les tasques de manteniment necessàries per sobreviure. La idea concorda amb un treball previ del mateix grup, publicat el 2022, que va demostrar que els ovòcits humans ometen deliberadament una reacció metabòlica fonamental per frenar la producció de ROS. En conjunt, ambdós estudis suggereixen que els òvuls humans es desactiven de diferents maneres per minimitzar el risc de deteriorament durant el major temps possible.

El descobriment va ser possible gràcies a la recol·lecció de més de 100 òvuls de 21 donants sanes d'entre 19 i 34 anys a través de la clínica de fertilitat Dexeus Dona, a Barcelona, 70 dels quals eren òvuls llestos per a la fecundació i 30 eren ovòcits encara immadurs. Fent servir sondes fluorescents, l'equip va rastrejar l'activitat dels lisosomes, els proteasomes i les mitocòndries en cèl·lules vives. Els tres valors van ser aproximadament un 50 % inferiors als de les cèl·lules de suport circumdants dels òvuls i van disminuir encara més a mesura que maduraven.

Les imatges en viu van mostrar com els òvuls expulsaven els lisosomes al líquid circumdant durant les últimes hores abans de l'ovulació. Al mateix temps, les mitocòndries i els proteasomes van migrar a la vora exterior de la cèl·lula. "És una espècie de neteja de primavera que desconeixíem que els òvuls humans poguessin realitzar", afirma el Dr. Gabriele Zaffagnini, primer autor de l'estudi.

És l'estudi a més gran escala d'òvuls humans sans obtinguts directament de dones. La majoria de les investigacions fins ara s'han basat en òvuls madurats artificialment en plaques. Tanmateix, aquests ovòcits madurats in vitro sovint presenten un comportament anormal i s'associen a pitjors resultats de la fecundació in vitro (FIV).

L'estudi podria impulsar noves estratègies per millorar les taxes d'èxit dels milions de cicles de FIV que es duen a terme cada any a tot el món. "A les pacients amb problemes de fertilitat se'ls aconsella habitualment prendre suplements aleatoris per millorar el metabolisme dels òvuls, però hi ha poc consens sobre l'evidència de qualsevol benefici per als resultats de l'embaràs", afirma la Dra. Böke.

"En analitzar òvuls acabats de donar, hem trobat evidències que suggereixen que l'enfocament contrari, és a dir, mantenir el metabolisme naturalment tranquil de l'òvul, podria ser una millor estratègia per preservar-ne la qualitat", afegeix.

L'equip ara planeja examinar òvuls de donants amb edats superiors i de cicles de FIV fallits per veure si la limitació de l'activitat de les unitats d'eliminació de residus cel·lulars disminueix amb l'edat o la malaltia.