Viruses are entirely dependent on their hosts to reproduce. They ransack living cells for parts and energy and hijack the host’s cellular machinery to make new copies of themselves. Herpes simplex virus-1 (HSV-1), it turns out, also redecorates, according to a new study in Nature Communications.

Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona have discovered the cold sore virus reshapes the human genome’s architecture, rearranging its shape in three-dimensional space so that HSV-1 can access host genes most useful for its ability to reproduce.

“HSV-1 is an opportunistic interior designer, reshaping the human genome with great precision and choosing which bits it comes into contact with. It’s a novel mechanism of manipulation we didn’t know the virus had to exploit host resources,” says Dr. Esther González Almela, first author of the study.

While other herpes viruses have been seen compacting and reshaping host chromosomes, it was unclear whether it was a side effect of the virus invading and setting up its own viral replication factories. The study is the first proof that HSV-1 reshapes the human genome deliberately and within hours of infection.

Crucially, the researchers found that blocking a single host enzyme, topoisomerase I, completely blocked HSV-1’s ability to rearrange the human genome during infection, bringing the hostile takeover to a halt. The discovery represents a new potential strategy to control a virus which infects nearly four billion people worldwide.

“In cell culture, inhibiting this enzyme stopped the infection before the virus could make a single new particle,” says ICREA Research Professor Pia Cosma, corresponding author of the study at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona. “That gives us a potential new therapeutic target to stop infection.”

The researchers made the findings by combining super-resolution microscopy, an imaging technique which can see structures 20 nanometres wide, around 3,500 times thinner than a strand of hair, with Hi-C, a technique that reveals which bits of DNA are touching inside the nucleus. They used both techniques to gain new mechanistic insights into how HSV-1 hijacks human cells.

They found the hostile takeover begins within the first hour, with the virus hijacking the human RNA-polymerase II enzyme to help synthesise its own proteins. Topoisomerase I, an enzyme that snips DNA to release torsional stress, and cohesin, a structural protein, followed human RNA-polymerase II into the newly forming viral replication compartments.

Three hours after infection, most polymerase and a sizeable fraction of the other two factors had abandoned human genes. The wholesale theft causes transcription to collapse across the host genome, which in turn caused chromatin, the human genome’s natural state inside cells, to be crushed into a dense shell just 30% of its original volume.

This was an unexpected finding, as the structure of chromatin is thought to dictate transcription. “We always thought dense chromatin shut genes down but here we see the opposite: stop enough transcription first and the DNA compacts afterwards. The relationship between activity and structure might be a two-way street,” says Dr. Álvaro Castells García, co-first author of the study.

Two in every three people under age 50 live with HSV-1. Once infected, people have the virus for life, though most cases are asymptomatic or manifest as recurrent cold sores. Rarely, the virus can cause blindness or life-threatening disease in newborns and immunocompromised people.

The findings of the study can help address the public health burden of HSV-1, which is considered a global health challenge because of its prevalence and ability to cause recurrent outbreaks. Though treatments are available to manage symptoms, drug-resistant strains are on the rise, and there is no cure.

EN CASTELLANO

Así reorganiza el herpes el genoma humano para conquistar la célula

Los virus dependen completamente de sus huéspedes para reproducirse. Saquean las células vivas en busca de partes y energía y secuestran la maquinaria celular del huésped para hacer nuevas copias de sí mismos. Resulta que el virus del herpes simple-1 (VHS-1) también redecora el interior de las células, según un nuevo estudio publicado en Nature Communications.

Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha descubierto que el virus del herpes labial remodela la arquitectura del genoma humano, reorganizando su forma en el espacio tridimensional para que el VHS-1 pueda acceder a los genes del huésped más útiles por su capacidad de reproducción.

"VHS-1 es un interiorista oportunista que remodela el genoma humano con gran precisión y elige con qué partes entra en contacto. Es un nuevo mecanismo de manipulación que no sabíamos que tenía el virus para aprovechar los recursos del huésped", afirma la Dra. Esther González Almela, primera coautora del estudio.

Si bien se ha visto que otros virus del herpes compactan y remodelan los cromosomas del huésped, no estaba claro si era un efecto secundario de la invasión del virus y la creación de sus propias fábricas de replicación viral. El estudio es la primera prueba que demuestra que el VHS-1 remodela el genoma humano deliberadamente y a las pocas horas de la infección.

Un hallazgo importante del estudio es que el equipo demostró que la inactivación de una sola enzima humana, la topoisomerasa I, bloquea por completo la capacidad del HSV-1 para reorganizar el genoma humano durante la infección, lo que detiene la toma de poder hostil. El descubrimiento representa una nueva estrategia para controlar un virus que infecta a casi cuatro mil millones de personas en todo el mundo.

"En cultivo celular, la inhibición de esta enzima detuvo la infección antes de que el virus pudiera producir una sola partícula nueva", explica la Profesora de Investigación ICREA Pia Cosma, autora principal del estudio en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona. "Eso nos proporciona una nueva y potencial diana terapéutica para detener la infección".

Los hallazgos fueron posibles combinando microscopía de superresolución, una técnica de imagen que puede ver estructuras de 20 nanómetros de ancho (algo aproximadamente 3.500 veces más fino que un cabello) con Hi-C, una técnica que revela qué fragmentos de ADN se están tocando dentro del núcleo. Utilizaron ambas técnicas para entender los mecanismos que usa VHS-1 para secuestrar a las células humanas.

Descubrieron que la toma de poder hostil comienza durante la primera hora de invasión viral. El virus secuestra a la enzima ARN-polimerasa II humana para que le ayude a sintetizar sus propias proteínas. La topoisomerasa I, una enzima que corta el ADN para liberar el estrés torsional, y la cohesina, una proteína estructural, siguieron a la ARN-polimerasa II humana a los compartimentos de replicación viral recién formados.

Tres horas después de la infección, la mayoría de las polimerasas y una fracción considerable de los otros dos factores habían abandonado los genes humanos. El hurto molecular hace que la transcripción se venga abajo en todo el genoma del huésped, lo que a su vez provoca que la cromatina, el estado natural del genoma humano dentro de las células, se compacte en una cáscara densa de solo el 30% de su volumen original.

Este fue un hallazgo inesperado, ya que se creía que la estructura de la cromatina dicta la transcripción. "Siempre pensamos que la cromatina densa apagaba los genes, pero aquí vemos lo contrario: primero se detiene bastante la transcripción y luego el ADN se compacta. La relación entre actividad y estructura podría ser una calle de doble sentido", dice el Dr. Álvaro Castells García, primer coautor del estudio.

Dos de cada tres personas menores de 50 años viven con el VHS-1. Una vez infectadas, las personas tienen el virus de por vida, aunque la mayoría de los casos son asintomáticos o se manifiestan como herpes labial recurrente. En raras ocasiones, el virus puede causar ceguera o enfermedad potencialmente mortal en recién nacidos y personas inmunodeprimidas.

Los hallazgos del estudio pueden ayudar a abordar la carga que el VHS-1 representa para la salud pública, ya que se considera un desafío para la salud mundial debido a su prevalencia y capacidad para causar brotes recurrentes. Aunque hay tratamientos disponibles para controlar los síntomas, las cepas resistentes a los fármacos están en aumento y no hay cura.

EN CATALÀ

Així reorganitza l'herpes el genoma humà per conquerir la cèl·lula

Els virus depenen completament dels seus hostes per reproduir-se. Saquegen les cèl·lules vives buscant parts i energia i segresten la maquinària cel·lular de l'hoste per fer noves còpies de si mateixos. Resulta que el virus de l'herpes simple-1 (VHS-1) també redecora l'interior de les cèl·lules, segons un nou estudi publicat a Nature Communications.

Un equip del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona ha descobert que el virus de l'herpes labial remodela l'arquitectura del genoma humà, reorganitzant la seva forma en l'espai tridimensional per a què el VHS-1 pugui accedir als gens de l'hoste més útils per la seva capacitat de reproducció.

"VHS-1 és un interiorista oportunista que remodela el genoma humà amb gran precisió i tria amb quines parts entra en contacte. És un nou mecanisme de manipulació que no sabíem que tenia el virus per aprofitar els recursos de l'hoste", afirma la Dra. Esther González Almela, primera coautora de l’estudi.

Si bé s'ha vist que altres virus de l'herpes compacten i remodelen els cromosomes de l'hoste, no estava clar si era un efecte secundari de la invasió del virus i la creació de les seves pròpies fàbriques de replicació viral. L'estudi és la primera prova que demostra que el VHS-1 remodela el genoma humà deliberadament i a les poques hores de la infecció.

Una troballa important de l'estudi és que l'equip va demostrar que la inactivació d'un sol enzim humà, la topoisomerasa I, bloqueja per complet la capacitat de l'HSV-1 per reorganitzar el genoma humà durant la infecció, cosa que atura la presa de poder hostil. El descobriment representa una nova estratègia per controlar un virus que infecta gairebé quatre mil milions de persones a tot el món.

"En cultiu cel·lular, la inhibició d'aquest enzim va aturar la infecció abans que el virus pogués produir una sola partícula nova", explica la Professora d’Investigació ICREA Pia Cosma, autora principal de l'estudi al Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona. "Això ens proporciona una nova i potencial diana terapèutica per aturar la infecció".

Les troballes van ser possibles combinant microscòpia de superresolució, una tècnica d'imatge que pot veure estructures de 20 nanòmetres d'ample (quelcom aproximadament 3.500 vegades més fi que un cabell) amb Hi-C, una tècnica que revela quins fragments d'ADN s'estan tocant dins del nucli. Van utilitzar ambdues tècniques per entendre els mecanismes que fa servir el VHS-1 per segrestar les cèl·lules humanes.

Van descobrir que la presa de poder hostil comença durant la primera hora d'invasió viral. El virus segresta l'enzim ARN-polimerasa II humana perquè  l’ajudi a sintetitzar les seves pròpies proteïnes. La topoisomerasa I, un enzim que talla l'ADN per alliberar l'estrès torsional, i la cohesina, una proteïna estructural, van seguir l'ARN-polimerasa II humana als compartiments de replicació viral nou formats.

Tres hores després de la infecció, la majoria de les polimerases i una fracció considerable dels altres dos factors havien abandonat els gens humans. El furt molecular fa que la transcripció col·lapsi en tot el genoma de l'hoste, fet que alhora provoca que la cromatina, l'estat natural del genoma humà dins de les cèl·lules, es compacti en una closca densa de només el 30% del seu volum original.

Aquesta va ser una troballa inesperada, ja que es creia que l'estructura de la cromatina dictava la transcripció. "Sempre pensàrem que la cromatina densa apagava els gens, però aquí veiem el contrari: primer s'atura bastant la transcripció i després l'ADN es compacta. La relació entre activitat i estructura podria ser un carrer de doble sentit", diu el Dr. Álvaro Castells García, primer coautor de l'estudi.

Dues de cada tres persones menors de 50 anys viuen amb el VHS-1. Un cop infectades, les persones tenen el virus de per vida, tot i que la majoria dels casos són asimptomàtics o es manifesten com a herpes labial recurrent. En rares ocasions, el virus pot causar ceguesa o malaltia potencialment mortal en nounats i persones immunodeprimides.

Les troballes de l'estudi poden ajudar a abordar la càrrega que el VHS-1 representa per a la salut pública, ja que es considera un desafiament per a la salut mundial a causa de la seva prevalença i capacitat per causar brots recurrents. Tot i que hi ha tractaments disponibles per controlar els símptomes, les soques resistents als fàrmacs estan en augment i no hi ha cura.