You are here

    • You are here:
    • Home > Catalan collaboration helps end ‘diagnostic odyssey’ for rare disease patients

Catalan collaboration helps end ‘diagnostic odyssey’ for rare disease patients

Catalan collaboration helps end ‘diagnostic odyssey’ for rare disease patientsCatalan collaboration helps end ‘diagnostic odyssey’ for rare disease patients

Thu, 12/05/2022 - 12:17

Catalan collaboration helps end ‘diagnostic odyssey’ for rare disease patients


An estimated 300 million people around the world are affected by one of the 6,000 rare diseases described so far. A disease is considered rare when it affects less than 1 in 2,000 individuals. Rare diseases cover many different forms of conditions as varied as metabolic diseases, cancer or immune deficiencies, and they are mostly caused by one or two genetic mutations.

On average, it takes five years for a rare disease patient to get a molecular diagnosis – if a diagnosis is found at all. This ‘diagnostic odyssey’ causes immense suffering to patients and families and generates high healthcare costs. Identifying the genetic defect of the disease is important to open treatment options, provide genetic counselling to the family, give information about the progression and prognosis of the disease, and reduce patient and family anxiety.

In the past, identifying genetic differences such as variants or mutations was extremely challenging and time consuming, and was only possible for a handful of genes for every patient. Technological advances now make it possible for genome sequencing to scan all the genes in the genome to find the millions of genetic differences in each individual. Importantly, it can do so at reasonable cost.

However, analysing genome sequence data and identifying the variations or mutations that cause disease is challenging and time-consuming. This is one of the reasons a significant proportion of patients remain without a diagnosis even after genomic testing.

To provide a second chance for patients who have exhausted the routine clinical pathway including genomic testing, research centres associated to Catalan hospitals set up the Undiagnosed Programme of Catalonia (URD-Cat). The consortium, coordinated by Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM-Hospital del Mar), set out as a pilot project to share patient data from neurological diseases through a collaborative platform developed by researchers at CNAG-CRG.

The platform, called Genome-Phenome Analysis Platform (GPAP), allows integrated genomic and clinical data to be reanalysed and re-evaluated with state-of-the-art tools, not only by the health centre managing that patient but also by the rest of the consortium, pooling knowledge expertise from around Catalonia.

The URD-Cat GPAP was used to reanalyse the genomic data of 323 patients with undiagnosed neurologic rare diseases, who remained undiagnosed between a period of one to eight years, with the median period of time being four years. They found a conclusive genetic diagnosis for 67 out of 323 patients (20.7% of cases). Their findings are published today in a study in The Journal of Molecular Diagnostics.

Furthermore, six new genes associated with a specific rare disease were identified in URD-Cat, expanding the global knowledge about the genetic causes of rare diseases and highlighting the utility of the platform also for the discovery of new gene-disease associations.

“The URD-Cat GPAP provides a way of continuous communication and data sharing between the professionals implicated in a patient’s genetic diagnosis, bringing together otherwise scattered expertise,” says Gemma Bullich, Data Analyst at the CNAG-CRG and first author of the study. “The platform is periodically updated and new functionalities are included on the basis of users’ needs. This is a nice example of the impact close collaboration among clinicians, geneticists, bioinformaticians and software engineers can have.”

“The diagnoses we made helped improve patient clinical management, enabled genetic counselling for families and also helped diagnose other family members with the same condition,” says Luis A. Pérez-Jurado, coordinator of the URD-Cat consortium, Head of the Clinical Genetics Unit at the Hospital de Mar in Barcelona and Coordinator of the Human Genetics Research Group at the Universitat Pompeu Fabra. “Importantly, it also helped people living with the condition get in touch with patient associations and meet other people going through similar challenges.”

“Initiatives such as URD-Cat offer a glimmer of hope for those patients without a diagnosis once the routine diagnostic tests have been performed,” says Dr. Sergi Beltran, Head of Bioinformatics Unit at the CNAG-CRG and corresponding author of the article. “The iGenCO project, financed by La Marató de TV3, will give us the opportunity to go further, benefiting both this cohort of patients and additional ones beyond neurological diseases that remained without a diagnosis by performing new non-routine tests, conducting more comprehensive analysis and implementing new features into the collaborative platform.” 

Although not included in the study published today, the URD-Cat project has undertaken other activities such the generation of high-throughput molecular data with tests that are not currently a standard in the clinic. Those analyses have helped to diagnose further patients. URD-Cat has also organised several training courses addressed to health professionals and investigators at different stages with the goal to involve as many professionals as possible in this Genomic and Personalised Medicine for Rare Diseases.

URD-Cat involves the main groups that work in rare diseases from seven health research institutes in Barcelona (IMIM, IDIBAPS, IDIBELL, HSJD, VHIR, HSP, IGTP), the CNAG-CRG, the ISGlobal, the BSC-CNS and the Spanish Rare Disease Patient Federation (FEDER). A multidisciplinary team of more than 140 professionals including clinicians, geneticists, bioinformaticians, biochemists, technicians and software engineers participate in the project.


Un proyecto colaborativo catalán ayuda a poner fin a la 'odisea del diagnóstico' para pacientes con enfermedades raras

Se estima que 300 millones de personas en todo el mundo están afectadas por una de las 6.000 enfermedades raras descritas hasta ahora. Una enfermedad se considera rara cuando afecta a menos de 1 de cada 2.000 personas. Hay muchos tipos de enfermedades raras (metabólicas, cánceres o deficiencias inmunológicas), y en su mayoría son causadas por una o dos mutaciones genéticas.

Como promedio se necesitan cinco años para que un paciente con una enfermedad rara obtenga un diagnóstico molecular, si es que se encuentra un diagnóstico. Esta 'odisea del diagnóstico' causa un sufrimiento inmenso a los pacientes y sus familias y genera altos costes de atención médica. Identificar el defecto genético de la enfermedad es importante para abrir opciones de tratamiento, brindar asesoramiento genético a la familia e información sobre la progresión y el pronóstico de la enfermedad y reducir la ansiedad del paciente y la familia.

En el pasado, identificar diferencias genéticas, como variantes o mutaciones, era extremadamente difícil y requería mucho tiempo, y solo era posible para un puñado de genes para cada paciente. Los avances tecnológicos ahora hacen posible que la secuenciación del genoma escanee todos los genes en el genoma para encontrar millones de diferencias genéticas en cada individuo, por un coste razonable.

Sin embargo, analizar los datos de la secuencia del genoma e identificar las variaciones o mutaciones que causan la enfermedad es un desafío y lleva un tiempo. Esta es una de las razones por las que una proporción significativa de pacientes permanece sin diagnóstico incluso después de las pruebas genómicas.

Para dar una segunda oportunidad a los pacientes que han agotado la vía clínica habitual, incluido el análisis genómico, los centros de investigación asociados a los hospitales catalanes pusieron en marcha el proyecto Undiagnosed Rare Disease Program of Catalonia (URD-Cat). El consorcio, coordinado por el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar), se planteó como proyecto piloto para compartir datos de pacientes de enfermedades neurológicas a través de una plataforma colaborativa desarrollada por investigadores del CNAG-CRG.

La plataforma, llamada Genome-Phenome Analysis Platform (GPAP), permite reanalizar y reevaluar datos genómicos y datos clínicos integrados con herramientas de última generación, no sólo por parte del centro de salud que atiende a ese paciente sino también por parte del resto del consorcio, poniendo en común conocimientos de toda Cataluña.

La URD-Cat GPAP se utilizó para volver a analizar los datos genómicos de 323 pacientes con enfermedades neurológicas raras no diagnosticadas, que permanecieron sin diagnosticar entre uno y ocho años, con un promedio de tiempo de cuatro años. Encontraron un diagnóstico genético concluyente para 67 de 323 pacientes (20,7% de los casos). Sus hallazgos se publican hoy en un estudio en The Journal of Molecular Diagnostics.

Además, se identificaron seis nuevos genes asociados a una enfermedad rara concreta, ampliando el conocimiento global sobre las causas genéticas de las enfermedades raras y destacando la utilidad de la plataforma también para el descubrimiento de nuevas asociaciones gen-enfermedad.

“La URD-Cat GPAP proporciona una forma de comunicación continua y de intercambio de datos entre los profesionales implicados en el diagnóstico genético de un paciente, reuniendo conocimientos que de otro modo estarían dispersos”, afirma Gemma Bullich, analista de datos del CNAG-CRG y primera autora del estudio. “La plataforma se actualiza periódicamente y se incluyen nuevas funcionalidades según las necesidades de los usuarios. Este es un buen ejemplo del impacto que puede tener una estrecha colaboración entre médicos/as, genetistas, bioinformáticos/as e ingenieros/as de software”.

“Los diagnósticos que hemos conseguido ayudan a mejorar el tratamiento del paciente, permiten el asesoramiento genético de las familias y contribuyen a diagnosticar a otros miembros de la familia,” dice Luis A. Pérez-Jurado, coordinador de URD-Cat, jefe de la Unidad de Genética Clínica del Hospital del Mar de Barcelona y Coordinador del Grupo de Investigación en Genética Humana de la Universidad Pompeu Fabra. “Es importante destacar que también ayuda a las personas que viven con la enfermedad a ponerse en contacto con asociaciones de pacientes y conocer otras personas que pasan por retos similares.”

“Iniciativas como URD-Cat ofrecen una esperanza para aquellos pacientes sin diagnóstico una vez realizadas las pruebas de rutina”, afirma Sergi Beltran, jefe de la Unidad de Bioinformática del CNAG-CRG y autor principal del artículo. “El proyecto iGenCO, financiado por La Marató de TV3, nos brindará la oportunidad de dar un paso más, beneficiando tanto a esta cohorte de pacientes como a otras más allá de las enfermedades neurológicas sin diagnosticar, mediante la realización de nuevas pruebas no rutinarias, realizando análisis más exhaustivos e implementando nuevas funciones en la plataforma colaborativa”.

Aunque no está incluido en el estudio que se publica hoy, el proyecto URD-Cat ha llevado a cabo otras actividades como la generación de datos moleculares con pruebas que actualmente no son rutinarias en la clínica. Esos análisis han ayudado a diagnosticar a otros pacientes. URD-Cat también ha organizado varios cursos de formación dirigidos a profesionales sanitarios e investigadores con el objetivo de involucrar al mayor número posible de profesionales en el campo de la medicina genómica y personalizada de enfermedades raras.

Forman parte de URD-Cat los principales grupos que trabajan en enfermedades raras de siete institutos de investigación en salud de Cataluña (IMIM, IDIBAPS, IDIBELL, HSJD, VHIR, HSP, IGTP), el CNAG-CRG, el ISGlobal, el BSC-CNS y la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). En el proyecto ha participado un equipo multidisciplinar de más de 140 profesionales entre clínicos, genetistas, bioinformáticos/as, bioquímicos/as, técnicos e ingenieros/as de software.


Un projecte col·laboratiu català ajuda a posar fi a “l'odissea del diagnòstic” per pacients amb malalties minoritàries

Es calcula que 300 milions de persones a tot el món estan afectades per una de les 6.000 malalties minoritàries descrites fins ara. Una malaltia es considera minoritària o rara quan afecta menys d’1 de cada 2.000 persones. Hi ha molts tipus de malalties minoritàries (metabòliques, càncers o deficiències immunològiques), i la gran majoria són causades per una o dues mutacions genètiques.

Com a mitjana es necessiten cinc anys per a què un pacient amb una malaltia rara obtingui un diagnòstic molecular, en el cas que s’aconsegueixi diagnosticar. Aquesta “odissea del diagnòstic” provoca un patiment immens als pacients i les seves famílies i genera alts costos d’atenció mèdica. Identificar el defecte genètic de la malaltia és important per tenir opcions de tractament, per assessorar genèticament a la família, per informar sobre la progressió i el pronòstic de la malaltia i per reduir l’ansietat del pacient i la família.

Fa uns anys, identificar diferències genètiques com variants o mutacions era extremadament difícil, requeria molt de temps i només era possible per un grapat de gens per cada pacient. Els avenços tecnològics ara fan possible que la seqüenciació del genoma escanegi tots els gens per trobar milions de diferències genètiques en cada individu, amb un cost raonable.

Però, analitzar les dades obtingudes de la seqüenciació del genoma i identificar les variacions o mutacions que causen la malaltia és un repte i també requereix temps. Aquesta és una de les raons per les quals una proporció significativa de pacients segueix sense diagnòstic, fins i tot després de les proves genòmiques.

Per a donar una segona oportunitat als pacients que han esgotat la via clínica habitual, inclosa l’anàlisi genòmica, els centres de recerca associats a hospitals catalans van posar en marxa el projecte Undiagnosed Rare Disease Program of Catalonia (URD-Cat). El consorci, coordinat per l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM-Hospital del Mar), es va plantejar com a projecte pilot per compartir dades de pacients de malalties neurològiques a través d’una plataforma col·laborativa desenvolupada per investigadors/es del CNAG-CRG.

La plataforma anomenada Genome-Phenome Analysis Platform (GPAP), permet re-analitzar i re-avaluar dades genòmiques i dades clíniques integrades amb eines d’última generació, no només per part del centre de salut que atén a aquell pacient, sinó també per part de la resta del consorci, posant en comú coneixement d’arreu de Catalunya.

La plataforma URD-Cat GPAP es va utilitzar per tornar a analitzar les dades genòmiques de 323 pacients amb malalties neurològiques minoritàries no diagnosticades, que portaven sense diagnosticar entre un i vuit anys, amb una mitjana de temps de quatre anys. Van trobar un diagnòstic genètic concloent per a 67 de 323 pacients (20,7% dels casos). Aquests resultats es publiquen avui a The Journal of Molecular Diagnostics.

A més, es van identificar sis nous gens associats a una malaltia rara concreta, ampliant el coneixement global sobre les causes genètiques de les malalties rares i destacant la utilitat de la plataforma també per al descobriment de noves associacions gen-malaltia.

“La plataforma URD-Cat GPAP proporciona una forma de comunicació contínua i d’intercanvi de dades entre els professionals implicats en el diagnòstic genètic d’un pacient, reunint coneixements que d’altra manera estarien dispersos”, afirma Gemma Bullich, analista de dades del CNAG-CRG i primera autora de l’estudi. “La plataforma s’actualitza periòdicament i s’hi afegeixen noves funcionalitats segons les necessitats dels usuaris. Aquest és un bon exemple de l’impacte que pot tenir una col·laboració estreta entre metges, genetistes, bioinformàtics/ques i enginyers/es de software”.

“Els diagnòstics que hem aconseguit ajuden a millorar el tractament del pacient, permeten l’assessorament genètic de les famílies i contribueixen a diagnosticar altres membres de la família,” diu Luis A. Pérez-Jurado, coordinador d’URD-Cat, cap de la Unitat de Genètica Clínica de l’Hospital del Mar a Barcelona i Coordinador del Grup de Recerca en Genètica Humana a la Universitat Pompeu Fabra. “És important destacar que també ajuda a les persones que viuen amb la malaltia a posar-se en contacte amb associacions de pacients i conèixer altres persones que passen per reptes similars.”

“Iniciatives com URD-Cat ofereixen una esperança per aquells pacients sense diagnòstic un cop fetes totes les proves rutinàries”, afirma Sergi Beltran, cap de la Unitat de Bioinformàtica del CNAG-CRG i autor principal de l’article. “El projecte iGenCO, finançat per La Marató de TV3, ens donarà l’oportunitat de fer una passa més, beneficiant tant a aquesta cohort de pacients com a d’altres més enllà de malalties neurològiques sense diagnosticar, mitjançant la realització de noves proves no rutinàries, portant a terme anàlisis més exhaustives i implementant noves funcions en la plataforma col·laborativa”.

Tot i no estar inclòs en l’estudi que es publica avui, el projecte URD-Cat també ha resultat en la generació de dades moleculars amb proves que actualment no són rutinàries a la clínica. Aquestes anàlisis han ajudat a diagnosticar altres pacients. URD-Cat també ha organitzat cursos de formació per a professionals sanitaris i investigadors amb l’objectiu d’involucrar al màxim nombre de professionals del camp de la medicina genòmica i personalitzada en malalties minoritàries.

URD-Cat està format pels principals grups que treballen en malalties minoritàries de set instituts de recerca en salut de Catalunya (IMIM, IDIBAPS, IDIBELL, HSJD, VHIR, HSP, IGTP), el CNAG-CRG, l’ISGlobal, el BSC-CNS i la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). El projecte ha comptat amb la participació d’un equip multidisciplinari de més de 140 professionals de metges, genetistes, bioinformàtics/ques, bioquímics/ques, tècnics i enginyers/es de software.