You are here

    • You are here:
    • Home > Antiretroviral drug improves cognition in mouse model of Down syndrome

Antiretroviral drug improves cognition in mouse model of Down syndrome

NewsNEWS

28
Jun
Tue, 28/06/2022 - 12:03

Antiretroviral drug improves cognition in mouse model of Down syndrome

Researchers at IrsiCaixa working with lamivudine Credit: IrsiCaixa

Lamivudine, a commonly-used antiretroviral drug for treating HIV, improves cognition in a mouse model of Down syndrome, according to the findings of a joint new study by researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and the IrsiCaixa AIDS Research Institute, a centre jointly promoted by the "la Caixa" Foundation and the Department of Health of the Generalitat de Catalunya. The research is published today in the Journal of Cellular and Molecular Medicine.
 
Though clinical studies are necessary to confirm that the drug elicits a similar effect in humans, the initial research highlights the potential of using pharmacological interventions such as lamivudine – or other drugs capable of blocking the same therapeutic target – as a treatment for ameliorating cognitive impairment of people with Down syndrome.
 
Down syndrome is a condition in which a person has an extra chromosome. Typically, a baby is born with 46 chromosomes. Babies with Down syndrome have an extra copy of one of these, the 21st chromosome. This results in mild to moderate intellectual disability, affecting general cognition traits such as memory, attention span and speaking ability. Adults with Down syndrome also experience accelerated aging, resulting in relatively rapid cognitive decline more commonly seen in much older adults in the general population.
 
People with Down syndrome are also at increased risk of Alzheimer’s disease. Chromosome 21 plays an important role in this relationship as it carries a gene – amyloid precursor protein (APP) – that produces amyloid proteins that build up in the brain and are associated with disrupting brain function. Amyloid accumulation is common in most adults over the age of 40 with Down syndrome.
 
To aid independent living, most people with Down syndrome undergo psychosocial interventions such as cognitive stimulation therapy, one of the only treatment options currently available. However, no pharmacological interventions exist to date. Targeting retrotransposons is a new unexplored option for Down syndrome that this work demonstrates is of great therapeutic interest.

Retrotransposons are segments of DNA that change their location within the genome by making RNA copies of themselves that jump back into DNA at another location. Retrotransposons can insert themselves into specific areas of the genome and, by chance, position themselves in gene-promoting regions associated with neurodegenerative diseases, enhancing their activity. Rates of retrotransposition increase with age and cellular senescence.
 
Retrotransposons show some similarities to HIV, rapidly replicating within cells, though not necessarily with pathological implications. The authors of the study hypothesized that using existing inhibitors that currently target the replication of HIV – such as the enzyme reverse transcriptase – could also work to block retrotransposons.

"Both HIV and retrotransposons need the same molecule to make copies of themselves: the reverse transcriptase enzyme," explains Dr. Bonaventura Clotet, Director of IrsiCaixa. “We know that lamivudine, a reverse transcriptase inhibitor used against HIV, was shown in aged mice to decrease the activation of retrotransposons which could be linked to age-associated disorders. Therefore, we thought that it could be useful to counteract the cognitive impairment associated with Down syndrome," he adds. 

The researchers used Ts65Dn mice, the most widely-studied Down syndrome animal model to date. For a period of four months, mice were treated with lamivudine, with another control group receiving water. The researchers then carried out various behavioural experiments designed to test locomotor activity, recognition memory and anxiety. 
 
They found that mice receiving lamivudine showed improved cognition. The authors of the study hypothesise that the observed benefits of lamivudine could be due to its effect on one or more variants of the APP gene.
 

“Our work aims to support people with Down syndrome and their families by providing them more options to live independent lives, particularly those affected by early-stage Alzheimer’s disease”, says Dr. Mara Dierssen, researcher at the CRG and co-author of the study.

“We still need pharmacological treatments that consistently help improve memory, attention and language functions, or prevent cognitive decline associated with ageing. This study is one step aiming to change that, revealing retrotransposition as an interesting mechanism to pursue not only in ageing but also in neurodevelopmental disorders,” concludes Dr. Dierssen.
 
Lamivudine is a prescription medicine approved by both the United States and European Union medical authorities for the treatment of HIV infection in adults and children. The researchers’ next plan to initiate clinical trials with the drug for people with Down syndrome and Alzheimer’s disease.
 


EN CASTELLANO

Un fármaco antirretroviral común mejora la capacidad cognitiva en un modelo de ratón de síndrome de Down

La lamivudina, un fármaco antirretroviral de uso común para el tratamiento del VIH, mejora la capacidad cognitiva de un modelo de ratón de síndrome de Down, según un nuevo estudio conjunto entre personal investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, centro impulsado conjuntamente por la Fundación "la Caixa" y el Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya. El artículo se publica hoy en la revista Journal of Cellular and Molecular Medicine.

Aunque sería necesario llevar a cabo estudios clínicos para confirmar que el fármaco provoca un efecto similar en los seres humanos, los resultados de este estudio en animales ponen de relieve el potencial de utilizar intervenciones farmacológicas como la lamivudina –u otros fármacos capaces de bloquear la misma diana terapéutica– como tratamiento para mejorar el deterioro cognitivo de las personas con síndrome de Down.

El síndrome de Down es una condición causada por la presencia de un cromosoma extra en el genoma. Normalmente, el genoma humano contiene 23 pares de cromosomas, pero, en el caso del síndrome de Down, hay una de estas parejas que, en vez de dos, presenta tres copias; se trata, en concreto, del cromosoma número 21. Esto da lugar a una discapacidad intelectual que puede ir de leve a moderada, y que afecta a rasgos generales de las habilidades cognitivas como la memoria, la capacidad de atención y el habla. Además, cuando llegan a la edad adulta, las personas con síndrome de Down experimentan un envejecimiento acelerado. Esto se traduce en la aparición de un deterioro cognitivo que, en la población general, sería típico de personas de edad más avanzada.

Las personas con síndrome de Down también tienen un mayor riesgo de padecer Alzheimer puesto que el cromosoma 21, que tienen triplicado, contiene los genes de una proteína especialmente relevante para esta enfermedad. Esta proteína, conocida como proteína precursora amiloide (APP), tiene la capacidad de acumularse en el cerebro generando agregados proteicos que causan la alteración de la función cerebral. La presentación de estos agregados proteicos es común en la mayoría de los individuos adultos mayores de 40 años con síndrome de Down.

Para favorecer una vida independiente, la mayoría de las personas con síndrome de Down se someten a intervenciones psicosociales como la terapia de estimulación cognitiva, una de las únicas opciones de tratamiento disponibles actualmente ya que, por el momento, no existen intervenciones farmacológicas. Ahora, los resultados de este estudio apuntan a una posible vía de tratamiento con fármacos y sitúan a los retrotransposones como una posible diana terapéutica de gran interés para el síndrome de Down.

Los retrotransposones son segmentos de ADN que cambian su ubicación dentro del propio genoma; para conseguirlo, crean copias de ARN de sí mismos para salir de la zona del genoma donde están ubicados y, más adelante, se convierten de nuevo en ADN para poder volver a insertarse en el genoma, pero ya en otro lugar. Dichos segmentos pueden insertarse en áreas específicas del genoma y, por casualidad, posicionarse en regiones promotoras de genes asociadas a enfermedades neurodegenerativas, potenciando su actividad. La actividad de estos segmentos de ADN para saltar de un sitio a otro del genoma aumenta con la edad.

Además, los retrotransposones presentan algunas similitudes con el VIH ya que, al igual que este virus, necesitan pasar de ADN a ARN, y a la inversa, para hacer copias de sí mismos. De este modo, el personal investigador del estudio se planteó la hipótesis de que el uso de moléculas capaces de inhibir la replicación del VIH –como la enzima transcriptasa inversa– también podría funcionar para bloquear los retrotransposones.

"Tanto el VIH como los retrotransposones necesitan la misma molécula para hacer copias de sí mismos: la enzima transcriptasa inversa", explica el Dr. Bonaventura Clotet, director de IrsiCaixa. "La comunidad científica había demostrado que la lamivudina, un inhibidor de esta enzima que ya se utiliza contra el VIH, disminuía la activación de los retrotransposones en ratones de edad avanzada. Por ello, pensamos que el uso de la lamivudina también podría ser útil para contrarrestar el deterioro cognitivo asociado al síndrome de Down", añade.

Para demostrarlo, el personal investigador trabajó con ratones Ts65Dn, el modelo animal de síndrome de Down más estudiado hasta la fecha. Durante cuatro meses, un grupo de ratones fue tratado con lamivudina, mientras que el otro se utilizó como control y únicamente recibió agua. A continuación, el equipo llevó a cabo varios experimentos de comportamiento diseñados para comprobar la actividad locomotora, la memoria de reconocimiento y la ansiedad. Así descubrieron que los ratones que recibían lamivudina mostraban mejores capacidades cognitivas. Los resultados del estudio plantean la hipótesis de que los beneficios observados gracias a la lamivudina podrían deberse a su efecto sobre una o más variantes del gen APP.

"Nuestro trabajo pretende apoyar a las personas con síndrome de Down y a sus familias ofreciéndoles más opciones para vivir de forma independiente, en particular a los individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer en fase inicial", afirma la Dra. Mara Dierssen, investigadora del CRG y co-autora del estudio.

"Seguimos necesitando tratamientos farmacológicos que ayuden de forma consistente a mejorar las funciones de memoria, atención y lenguaje, o a prevenir el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. Este estudio es un paso más para cambiar esta situación, ya que revela que la actividad de los retrotransposones es un mecanismo interesante que hay que estudiar no solo en el envejecimiento, sino también en los trastornos del neurodesarrollo", concluye la Dr. Dierssen.

La lamivudina es un medicamento de prescripción aprobado por las autoridades médicas de Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de la infección por el VIH en personas adultas y niños y niñas. El siguiente paso que se plantea el equipo investigador es el inicio de ensayos clínicos con el fármaco para personas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.
 


EN CATALÀ

Un fàrmac antiretroviral comú millora la capacitat cognitiva en un model de ratolí de síndrome de Down

La lamivudina, un fàrmac antiretroviral d'ús comú pel tractament del VIH, millora la capacitat cognitiva d'un model de ratolí de síndrome de Down, segons un nou estudi conjunt entre el personal investigador del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i l'Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa, centre impulsat conjuntament per la Fundació ”la Caixa” i el Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya. L'article es publica avui a la revista Journal of Cellular and Molecular Medicine.

Encara que caldria fer estudis clínics per confirmar que el fàrmac provoca un efecte similar en els éssers humans, els resultats d'aquest estudi en animals manifesten el potencial d'utilitzar intervencions farmacològiques com la lamivudina –o altres fàrmacs capaços de bloquejar la mateixa diana terapèutica– com a tractament per millorar el deteriorament cognitiu de les persones amb síndrome de Down.

La síndrome de Down és una condició causada per la presència d'un cromosoma extra al genoma. Normalment, el genoma humà conté 23 parells de cromosomes, però, en el cas de la síndrome de Down, hi ha una d'aquestes parelles que, en comptes de dues, presenta tres còpies; es tracta, en concret, del cromosoma número 21. Això dona lloc a una discapacitat intel·lectual que pot anar de lleu a moderada, i que afecta trets generals de les habilitats cognitives com la memòria, la capacitat d'atenció i la parla. A més, quan arriben a l’edat adulta, les persones amb síndrome de Down experimenten un envelliment accelerat. Això es tradueix en l'aparició d'un deteriorament cognitiu que, a la població general, seria típic de persones d’edat més avançada.

Les persones amb síndrome de Down també tenen un risc més alt de patir Alzheimer ja que el cromosoma 21, que tenen triplicat, conté els gens d'una proteïna especialment rellevant per a aquesta malaltia. Aquesta proteïna, coneguda com a proteïna precursora amiloide (APP), té la capacitat d'acumular-se al cervell generant agregats proteics que causen l'alteració de la funció cerebral. La presentació d'aquests agregats proteics és comú a la majoria dels individus adults majors de 40 anys amb síndrome de Down.

Per afavorir una vida independent, la majoria de les persones amb síndrome de Down se sotmeten a intervencions psicosocials com ara la teràpia d'estimulació cognitiva, una de les úniques opcions de tractament disponibles actualment ja que, de moment, no hi ha intervencions farmacològiques. Ara, els resultats d'aquest estudi apunten a una possible via de tractament amb fàrmacs i situen els retrotransposons com a possible diana terapèutica de gran interès per a la síndrome de Down.

Els retrotransposons són segments d'ADN que canvien la seva ubicació dins del mateix genoma; per aconseguir-ho, creen còpies d'ARN de si mateixos per sortir de la zona del genoma on estan ubicats i, més endavant, es converteixen de nou en ADN per poder tornar a inserir-se al genoma, però ja en un altre lloc. Aquests segments es poden inserir en àrees específiques del genoma i, per casualitat, posicionar-se en regions promotores de gens associades a malalties neurodegeneratives, potenciant-ne l'activitat. L'activitat d'aquests segments d'ADN per saltar d'un lloc a l'altre del genoma augmenta amb l'edat.

A més, els retrotransposons presenten algunes similituds amb el VIH ja que, a l’igual que aquest virus, necessiten passar d'ADN a ARN, i a la inversa, per fer-ne còpies. D'aquesta manera, el personal investigador de l'estudi es va plantejar la hipòtesi que l'ús de molècules capaces d'inhibir la replicació del VIH –com l'enzim transcriptasa inversa– també podria funcionar per bloquejar els retrotransposons.

"Tant el VIH com els retrotransposons necessiten la mateixa molècula per fer còpies de si mateixos: l'enzim transcriptasa inversa", explica el Dr. Bonaventura Clotet, director d'IrsiCaixa. "La comunitat científica havia demostrat que la lamivudina, un inhibidor d’aquest enzim que ja s’utilitza contra el VIH, disminuïa l’activació dels retrotransposons en ratolins d’edat avançada. Per això, pensem que l’ús de la lamivudina també podria ser útil per a contrarestar el deteriorament cognitiu associat a la síndrome de Down", afegeix.

Per demostrar-ho, el personal investigador va treballar amb ratolins Ts65Dn, el model animal de síndrome de Down més estudiat fins ara. Durant quatre mesos, un grup de ratolins va ser tractat amb lamivudina, mentre que l'altre es va utilitzar com a control i únicament va rebre aigua. A continuació, l'equip va fer diversos experiments de comportament dissenyats per comprovar l'activitat locomotora, la memòria de reconeixement i l'ansietat. Així van descobrir que els ratolins que rebien lamivudina mostraven millors capacitats cognitives. Els resultats de l'estudi plantegen la hipòtesi que els beneficis observats gràcies a la lamivudina es podrien deure al seu efecte sobre una o més variants del gen APP.

"El nostre treball pretén donar suport a les persones amb síndrome de Down i a les seves famílies oferint-los més opcions per viure de manera independent, en particular als individus afectats per la malaltia d'Alzheimer en fase inicial", afirma la Dra. Mara Dierssen, investigadora del CRG i coautora de l’estudi.

"Continuem necessitant tractaments farmacològics que ajudin de forma consistent a millorar les funcions de memòria, atenció i llenguatge, o a prevenir el deteriorament cognitiu associat a l'envelliment. Aquest estudi és un pas més per canviar aquesta situació, ja que revela que l'activitat dels retrotransposons és un mecanisme interessant que cal estudiar no només en l'envelliment, sinó també en els trastorns del neurodesenvolupament”, conclou la Dr. Dierssen.

La lamivudina és un medicament de prescripció aprovat per les autoritats mèdiques dels Estats Units i la Unió Europea per al tractament de la infecció pel VIH en persones adultes i infants. El pas següent que es planteja l'equip investigador és l'inici d'assajos clínics amb el fàrmac per a persones amb síndrome de Down i malaltia d'Alzheimer.