Cancer cells mount an instant, energy-rich response to being physically squeezed, according to a study published in the journal Nature Communications. The surge of energy is the first reported instance of a defensive mechanism which helps the cells repair DNA damage and survive the crowded environments of the human body.

The findings help explain how cancer cells survive complex mechanical gauntlets like crawling through a tumour microenvironment, sliding into porous blood vessels or enduring the battering of the bloodstream. The discovery of the mechanism can lead to new strategies which pin cancer cells down before they spread.

Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona made the discovery using a specialised microscope that can compress living cells to just three microns wide, about one-thirtieth the diameter of a human hair. They observed that, that, within seconds of being squeezed, mitochondria in HeLA cells race to the surface of the nucleus and pump in extra ATP, the molecular energy source of cells.

“It forces us to rethink the role of mitochondria in the human body. They aren’t these static batteries powering our cells, but more like agile first responders that can be summoned in emergency situations when cells are literally pressed to the limit,” says Dr. Sara Sdelci, co-corresponding author of the study.

The mitochondria formed a halo so tight that the nucleus dimpled inward. The phenomenon was observed in 84 percent of confined HeLa cancer cells, compared with virtually none in floating, uncompressed cells. The researchers refer to the structures “NAMs,” for nucleus-associated mitochondria.

To find out what NAMs did, the researchers deployed a fluorescent sensor that lights up when ATP enters the nucleus. The signal soared by around 60 percent within three seconds of the cells being squeezed.  "It’s a clear sign the cells are adapting to the strain and rewiring their metabolism,” says Dr. Fabio Pezzano, co-first author of the study.

Subsequent experiments revealed why the power surge matters. Mechanical squeezing puts DNA under stress, snapping strands and tangling the human genome. Cells rely on ATP-hungry repair crews to loosen DNA and reach broken sites to mend the damage. Squeezed cells that received the extra boost of ATP repaired DNA within hours, while those without stopped dividing properly.

To confirm relevance for disease, the researchers also examined breasttumour biopsies from 17 patients. The NAM halos appeared in 5.4 percent of nuclei at invasive tumour fronts versus 1.8 percent in the dense tumour core, a threefold difference. “Seeing this signature in patient biopsies convinced us of the relevance beyond the lab bench,” explains Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, co-first author of the study.

The researchers were also able to study the cellular engineering which makes the mitochondrial rush possible. Actin filaments, the same protein cables that let muscles flex, compound around the nucleus, while the endoplasmic reticulum throws a mesh-like net. The combined scaffold, the study shows, physically traps the NAMs in place, forming the halo-like structure. When the researchers treated cells with latrunculin A, a drug that dismantles actin, NAM formation collapsed and the ATP tide receded.

If metastatic cells depend on NAM-driven ATP surges, drugs that block the scaffold could make tumours less invasive without broadly poisoning mitochondria and sparing healthy tissues. “Mechanical stress responses are an underexplored vulnerability of cancer cells that can open new therapeutic avenues,” says Dr. Verena Ruprecht, co-corresponding author of the study.

While the study looked at cancer cells, the authors of the study stress the phenomenon is likely a universal phenomenon in biology. Immune cells squeezing through lymph nodes, neurons extending branches, and embryonic cells during morphogenesis all experience similar physical forces.

“Wherever cells are under pressure, a nuclear energy boost is likely safeguarding the integrity of the genome,” concludes Dr. Sdelci. “It’s a completely new layer of regulation in cell biology, marking a fundamental shift in our understanding of how cells survive intense periods of physical stress.”

EN CASTELLANO

La compresión celular activa un ‘subidón de energía’ en el cáncer 

Un estudio publicado en Nature Communications revela que las células cancerosas desencadenan, de manera inmediata, una respuesta energética ante la compresión física: se produce un aumento súbito de ATP que constituye el primer mecanismo defensivo descrito de este tipo y que les permite reparar daños en el ADN y sobrevivir en los entornos congestionados del organismo humano.

Según se detalla, este hallazgo contribuye a explicar cómo las células tumorales superan auténticas “carreras de obstáculos” mecánicas —desde arrastrarse por el microambiente tumoral o introducirse en vasos sanguíneos porosos hasta soportar los embates del torrente circulatorio— y abre una ventana para el desarrollo de estrategias que inmovilicen a las células antes de que se expandan.

El equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona realizó el descubrimiento con un microscopio especializado capaz de comprimir células vivas hasta tres micras de ancho (aproximadamente una trigésima parte del diámetro de un cabello humano). Se observó que, en cuestión de segundos, las mitocondrias de las células HeLa se desplazaban hacia la superficie del núcleo y bombeaban ATP adicional, la molécula y reserva energética de la célula.

“Esto nos obliga a replantearnos el papel de las mitocondrias en el organismo humano. No hablamos de baterías estáticas que alimentan nuestras células, sino más bien de socorristas ágiles a los que poder recurrir en situaciones de emergencia. En este caso, cuando las células están literalmente presionadas al límite”, afirma la Dra. Sara Sdelci, coautora principal del estudio.

Las mitocondrias formaron un halo tan tenso que el núcleo llegó a hundirse. El fenómeno se detectó en el 84 % de las células HeLa confinadas o comprimidas, en comparación con prácticamente ninguna de las células flotantes no comprimidas. El equipo denominó a estas estructuras “NAMs” (nucleus-associated mitochondria, mitocondrias asociadas al núcleo).

Para determinar su función, se empleó un sensor fluorescente que se ilumina cuando el ATP penetra en el núcleo: la señal aumentó alrededor de un 60 % en los tres segundos posteriores a la compresión. “Es una señal clara de que las células se están adaptando a la tensión y reconfigurando su metabolismo”, señala el Dr. Fabio Pezzano, co-primer autor del estudio.

Experimentos posteriores explicaron por qué importa el “subidón” energético. La compresión mecánica somete al ADN a estrés, provocando roturas de cadenas y enredos del genoma humano. Las células dependen de complejos de reparación —grandes consumidores de ATP— para aflojar la cromatina y acceder a los puntos dañados. Las células comprimidas que recibieron el aporte extra de ATP repararon el ADN en pocas horas, mientras las que se quedaron sin el apoyo dejaron de dividirse correctamente.

Con el fin de verificar la relevancia clínica, se analizaron biopsias de tumores de mama de 17 pacientes. Los halos NAM aparecieron en el 5,4 % de los núcleos en los frentes invasivos del tumor frente al 1,8 % en el núcleo denso del mismo, es decir, una tercera parte . “Ver esta firma en biopsias de pacientes nos convenció de su relevancia clínica”, explica el Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, co-primer autor del estudio.

Asimismo, se investigó la ingeniería celular que posibilita la carrera mitocondrial. Se comprobó que los filamentos de actina, las mismas proteínas que permiten la contracción muscular, se arremolinan alrededor del núcleo, mientras que el retículo endoplásmico despliega una red en forma de malla. El andamiaje resultante atrapa físicamente a las NAM y configura el halo. Cuando las células se trataron con latrunculina A, un fármaco que desarticula la actina, la formación de NAM se redujo drásticamente y el flujo de ATP disminuyó.

Si las células metastásicas dependen de los aumentos de ATP impulsados por las NAM, los fármacos con capacidad para bloquear el andamiaje podrían conseguir que los tumores fueran menos invasivos sin intoxicar de forma generalizada a las mitocondrias, preservando los tejidos sanos. “Apuntar a adaptaciones puramente mecánicas es una estrategia atractiva porque puede preservar el sistema inmunitario y evitar la resistencia”, afirma la Dra. Verena Ruprecht, coautora principal del estudio.

Aunque el trabajo se centró en células cancerosas, los autores insisten en que probablemente se trata de un fenómeno universal en biología. Las células inmunitarias que se abren paso por los ganglios linfáticos, las neuronas que se ramifican o las células embrionarias durante la morfogénesis experimentan fuerzas físicas similares.

“Allí donde las células estén bajo presión, es probable que un impulso energético nuclear esté salvaguardando la integridad del genoma”, concluye la Dra. Sdelci. “Es una capa completamente nueva de regulación en la biología celular, que marca un cambio fundamental en nuestra comprensión de cómo las células sobreviven a periodos intensos de estrés físico”.

EN CATALÀ

La compressió cel·lular activa un 'xut d’energia' en el càncer

Un estudi publicat a Nature Communications revela que les cèl·lules canceroses desencadenen, de manera immediata, una resposta energètica davant la compressió física: es produeix un augment sobtat d'ATP que constitueix el primer mecanisme defensiu descrit d'aquest tipus i que els permet reparar danys en l'ADN i sobreviure en els entorns congestionats de l'organisme humà.

Segons es detalla, aquesta troballa contribueix a explicar com les cèl·lules tumorals superen autèntiques "carreres d'obstacles" mecàniques —des d'arrossegar-se pel microambient tumoral o introduir-se en vasos sanguinis porosos fins a suportar els embats del torrent circulatori— i obre una finestra per al desenvolupament d'estratègies que immobilitzin les cèl·lules abans que s'expandeixin.

L'equip del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona va realitzar el descobriment amb un microscopi especialitzat capaç de comprimir cèl·lules vives fins a tres micres d'ample (aproximadament una trigèsima part del diàmetre d'un cabell humà). Es va observar que, en qüestió de segons, les mitocòndries de les cèl·lules HeLa es desplaçaven cap a la superfície del nucli i bombejaven ATP addicional, la molècula i reserva energètica de la cèl·lula.

"Això ens obliga a replantejar-nos el paper de les mitocòndries en l'organisme humà. No parlem de bateries estàtiques que alimenten les nostres cèl·lules, sinó més aviat de socorristes àgils a qui poder recórrer en situacions d'emergència. En aquest cas, quan les cèl·lules estan literalment pressionades al límit", afirma la Dra. Sara Sdelci, coautora principal de l'estudi.

Les mitocòndries van formar un halo tan tens que el nucli es va arribar a enclotar. El fenomen es va detectar en el 84 % de les cèl·lules HeLa comprimides, en comparació amb pràcticament cap de les cèl·lules flotants no comprimides. L'equip va denominar aquestes estructures "NAMs" (nucleus-associated mitochondria, mitocòndries associades al nucli).

Per determinar la seva funció, es va emprar un sensor fluorescent que s'il·lumina quan l'ATP penetra en el nucli: el senyal va augmentar al voltant d'un 60 % en els tres segons posteriors a la compressió. "És un senyal clar que les cèl·lules s'estan adaptant a la tensió i reconfigurant el seu metabolisme", assenyala el Dr. Fabio Pezzano, co-primer autor de l'estudi.

Experiments posteriors van explicar per què importa el "xut" energètic. La compressió mecànica sotmet l'ADN a estrès, provocant trencaments de cadenes i embolics del genoma humà. Les cèl·lules depenen de complexos de reparació —grans consumidors d'ATP— per afluixar la cromatina i accedir als punts danyats. Les cèl·lules comprimides que van rebre l'aportació extra d'ATP van reparar l'ADN en poques hores, mentre que les que es van quedar sense el suport van deixar de dividir-se correctament.

Per tal de verificar la rellevància clínica, es van analitzar biòpsies de tumors de mama de 17 pacients. Els halos NAM van aparèixer en el 5,4 % dels nuclis en els fronts invasius del tumor envers l'1,8 % en el nucli dens d’aquest tumor, és a dir, una tercera part . "Veure aquesta firma en biòpsies de pacients ens va convèncer de la seva rellevància clínica", explica el Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, co-primer autor de l'estudi.

Així mateix, es va investigar l'enginyeria cel·lular que possibilita la carrera mitocondrial. Es va comprovar que els filaments d'actina, les mateixes proteïnes que permeten la contracció muscular, s'arremolinen al voltant del nucli, mentre que el reticle endoplasmàtic desplega una xarxa en forma de malla. La bastida resultant atrapa físicament les NAM i configura el halo. Quan les cèl·lules es van tractar amb latrunculina A, un fàrmac que desarticula l'actina, la formació de NAM es va reduir dràsticament i el flux d'ATP va disminuir.

Si les cèl·lules metastàtiques depenen dels augments d'ATP impulsats per les NAM, els fàrmacs amb capacitat per bloquejar la bastida podrien aconseguir que els tumors fossin menys invasius sense intoxicar de forma generalitzada les mitocòndries, i preservant els teixits sans. "Apuntar a adaptacions purament mecàniques és una estratègia atractiva perquè pot preservar el sistema immunitari i evitar la resistència", afirma la Dra Verena Ruprecht, coautora principal de lestudi.

Tot i que el treball es va centrar en cèl·lules canceroses, els autors insisteixen que probablement es tracta d'un fenomen universal en biologia. Les  cèl·lules immunitàries que s'obren pas pels ganglis limfàtics, les neurones que es ramifiquen o les cèl·lules embrionàries durant la morfogènesi experimenten forces físiques similars.

"Allà on trobem cèl·lules sota pressió, és probable que un impuls energètic nuclear estigui salvaguardant la integritat del genoma", conclou la Dra. "És una capa completament nova de regulació en la biologia cel·lular, que marca un canvi fonamental en la nostra comprensió de com les cèl·lules sobreviuen a períodes intensos d'estrès físic".