Born in Austria, Dr Markus Höpfler first ventured into science by obtaining a degree in molecular biology in Vienna. He went on to undertake a PhD in cell biology at the Max Planck Institute of Biochemistry in Munich and later moved to the MRC Laboratory of Molecular Biology (LMB) in Cambridge.

As a postdoc at the LMB, Markus helped crack a 40-year-old mystery about tubulin, a protein that forms the cell’s internal scaffolding. His work identified how cells respond to too much tubulin by destroying the corresponding mRNA message, linking this pathway to a rare human disease.

Now a Group Leader at the Centre for Genomic Regulation (CRG), Markus has won a prestigious ERC Starting Grant that asks an even broader question. Can the very first bits of a protein being made trigger a signal to stop faulty or excessive production?

Q: What big question drives your new lab at the CRG?
A: Cells need to turn the right genes on and off at the right time. When this control slips, you see problems linked to development, ageing and disease. I want to uncover the molecular rules that let cells sense trouble during protein production and decide to delete a message before it causes harm.

Q: Your work at the LMB focused on tubulin. What did you actually discover?
A: Back in the 1980s, people found that when there’s too much free tubulin, cells react by degrading tubulin mRNAs. The phenomenon was clear, but the factors doing the job were unknown. Using classical methods like radioactive labelling combined with modern tools like mass spectrometry and cryo-electron microscopy, we identified the proteins that bind the ribosome and the nascent tubulin chain, and we linked this to the RNA-decay machinery. One key piece is SCAPER, which helps connect the nascent protein to mRNA degradation.

Q: Why does that matter for health?
A: SCAPER mutations cause a rare syndrome with intellectual disability, vision loss (retinitis pigmentosa) and male infertility. Our work ties those symptoms to tubulin misregulation. And because microtubules are major drug targets in cancer and inflammation, understanding this control system could open up new therapeutic angles.

Q: Tell me more about your work with radioactivity.
A: In our hands, it’s still the most sensitive, fastest way to track newly made protein chains. We do this in test tubes, not in cells. Small amounts of radioactive labels get incorporated into the nascent polypeptide, and we detect it by autoradiography to monitor what happens to it or which factors bind to the ribosome. Alternatives exist, but they’re slower, less sensitive, or constrained by antibodies.

Q: What exactly is peptide-mediated mRNA decay (PMD)?
A: It’s a safety check cells can use halfway through protein synthesis. Every protein is built from an mRNA recipe. If the nascent protein looks wrong, or there’s simply too much of it, the cell can signal the message for destruction while translation is happening. We used to think mRNA decay was mostly encoded in the mRNA sequence but PMD flips that view. It’s the protein sequence itself that can trigger decay.

Q: What are you aiming to discover with your ERC project, DECODE-PMD?
A: Three things. What are the mechanisms that couple ongoing translation by the ribosome with the RNA decay machinery? Under what cellular conditions does PMD fire? And is it common beyond tubulin?

Q: Are there specific “top targets” you’re excited to probe first?
A: One class we’re very interested in are mRNAs whose proteins tend to misfold during translation. Many proteins need chaperones or targeting factors while they’re being made. If those helpers are missing, the nascent chain can misfold on the ribosome, and in some cases that misfolding triggers degradation of the mRNA itself. We’ll use the biochemical toolkit we built for tubulin to dissect these cases.

Q: How could this connect to diseases like neurodegeneration?
A: Many neurodegenerative conditions like Alzheimer’s or Huntington’s disease are caused by the accumulation of protein aggregates in brain cells. If we understand these pathways better, we may learn how cells avoid producing toxic, aggregation-prone proteins in the first place

Q: What drew you to Barcelona and the CRG ecosystem?
A: I knew the institute from earlier and the RNA research here is outstanding, plus there’s a strong microtubule and cell division community across the city.

Q: You’ve worked in Vienna, Munich, Cambridge… how has that shaped your science?
A: Every place has their unique science culture and strengths. For example, I really enjoyed the highly interactive and collaborative culture at the LMB. So along with the diverse scientific training and the friendships and collaborations I’ve built up in all these places, I’m trying to bring along what I liked best about how research is done in each of those places.

EN CASTELLANO

Entrevista con el doctor Markus Höpfler: cómo las células deciden qué mensajes conservar

Nacido en Austria, el doctor Markus Höpfler se adentró en la ciencia cursando una licenciatura en biología molecular en Viena. Posteriormente realizó un doctorado en biología celular en el Instituto Max Planck de Bioquímica, en Múnich, y más tarde se trasladó al Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica (MRC-LMB) en Cambridge.

Durante su etapa posdoctoral en el LMB, Höpfler contribuyó a resolver un misterio de hacía 40 años en torno a la tubulina, una proteína que forma el andamiaje interno de la célula. Su trabajo identificó cómo las células responden a un exceso de tubulina destruyendo el ARNm [GLP1] correspondiente, y vinculó esta vía con una enfermedad rara en humanos.

Actualmente, como líder de grupo en el Centro de Regulación Genómica (CRG), ha obtenido una prestigiosa ayuda ERC Starting Grant para abordar una cuestión aún más amplia: ¿pueden los primeros fragmentos de una proteína recién sintetizada activar una señal que detenga su producción si resulta defectuosa o excesiva?

P: ¿Cuál es la gran pregunta que impulsa tu nuevo laboratorio en el CRG?
R: Las células deben activar y desactivar los genes adecuados en el momento preciso. Cuando ese control falla, surgen problemas relacionados con el desarrollo, el envejecimiento y las enfermedades. Mi objetivo es descubrir las reglas moleculares que permiten a las células detectar errores durante la producción de proteínas y su decisión de eliminar un mensaje antes de que cause daño.

P: Tu trabajo en el LMB se centró en la tubulina. ¿Qué descubriste exactamente?
R: En la década de 1980 se observó que, cuando hay un exceso de tubulina libre, las células reaccionan degradando los ARNm de la tubulina. El fenómeno era claro, pero se desconocían los factores implicados. Combinando métodos clásicos como el marcado radiactivo con herramientas modernas como la espectrometría de masas y la criomicroscopía electrónica, identificamos las proteínas que se unen al ribosoma y a la cadena naciente de tubulina, y vinculamos este proceso con la maquinaria de degradación del ARN. Una pieza clave es SCAPER, que ayuda a conectar la proteína naciente con la degradación del ARNm.

P: ¿Por qué es esto relevante para la salud?
R: Las mutaciones en SCAPER causan un síndrome poco frecuente caracterizado por discapacidad intelectual, pérdida de visión (retinosis pigmentaria) e infertilidad masculina. Nuestro trabajo vincula esos síntomas con una mala regulación de la tubulina. Y dado que los microtúbulos son objetivos terapéuticos principales en cáncer e inflamación, comprender este sistema de control podría abrir nuevas vías terapéuticas.

P: Háblame más sobre tu trabajo con radiactividad.
R: Sigue siendo el método más sensible y rápido para rastrear las cadenas proteicas recién formadas a nuestro alcance. Lo realizamos in vitro, no en células. Pequeñas cantidades de etiquetas radiactivas se incorporan a la cadena polipeptídica naciente, y se detectan mediante autorradiografía para observar qué sucede con ella o qué factores se unen al ribosoma. Existen alternativas, pero suelen ser más lentas, menos sensibles o dependen de anticuerpos.

P: ¿Qué es exactamente la degradación de ARNm mediada por péptidos (PMD)?
R: Es un mecanismo de control que las células pueden activar a mitad del proceso de síntesis proteica. Cada proteína se construye a partir de una plantilla de ARNm. Si la proteína naciente parece incorrecta, o si hay demasiada cantidad, la célula puede señalar ese mensaje para su destrucción mientras la traducción está en curso. Antes se pensaba que la degradación del ARNm estaba codificada principalmente en la propia secuencia del ARN, pero la PMD cambia esa visión: es la secuencia proteica la que puede desencadenar la degradación.

P: ¿Qué pretendes descubrir con tu proyecto del ERC, DECODE-PMD?
R: Tres cosas. Primero, cuáles son los mecanismos que conectan la traducción en curso por parte del ribosoma con la maquinaria de degradación del ARN. Segundo, en qué condiciones celulares se activa la PMD. Y tercero, si este fenómeno es común más allá de la tubulina.

P: ¿Existen “objetivos prioritarios” que te entusiasme investigar en primer lugar?
R: Un grupo que nos interesa especialmente son los ARNm cuyas proteínas tienden a desnaturalizarse durante la traducción. Muchas proteínas necesitan chaperonas o factores de direccionamiento mientras se están formando. Si esos ayudantes fallan, la cadena naciente puede plegarse mal en el ribosoma, y en algunos casos ese mal plegamiento activa la degradación del propio ARNm. Utilizaremos el conjunto de herramientas bioquímicas que desarrollamos para la tubulina a fin de estudiar estos casos en detalle.

P: ¿Cómo puede todo esto relacionarse con enfermedades como las neurodegenerativas?
R: Muchas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer o la enfermedad de Huntington, se deben a la acumulación de agregados proteicos en las células del cerebro. Si entendemos mejor estas vías, podremos aprender cómo las células evitan producir proteínas tóxicas y propensas a agregarse desde el principio.

P: ¿Qué te atrajo de Barcelona y del ecosistema del CRG?
R: Ya conocía el instituto de antes y el nivel de investigación en ARN aquí es sobresaliente, además de existir una comunidad muy activa en el estudio de los microtúbulos y la división celular en toda la ciudad.

P: Has trabajado en Viena, Múnich y Cambridge. ¿Cómo ha influido eso en tu forma de hacer ciencia?
R: Cada lugar tiene su propia cultura científica y sus fortalezas. Por ejemplo, disfruté mucho de la interacción y la colaboración constantes que caracterizan al LMB. Así que, junto con una formación científica diversa y las amistades y colaboraciones que he ido construyendo en todos esos lugares, intento incorporar lo mejor de cada entorno a la manera en que hacemos investigación en mi laboratorio.

EN CATALÀ

Entrevista amb el doctor Markus Höpfler: com les cèl·lules decideixen quins missatges conservar

Nascut a Àustria, el doctor Markus Höpfler es va endinsar en la ciència cursant una llicenciatura en biologia molecular a Viena. Posteriorment va realitzar un doctorat en biologia cel·lular a l'Institut Max Planck de Bioquímica, a Munic, i més tard es va traslladar al Laboratori de Biologia Molecular del Consell d'Investigació Mèdica (MRC-LMB) a Cambridge.

Durant la seva etapa postdoctoral a l'LMB, Höpfler va contribuir a resoldre un misteri de feia 40 anys al voltant de la tubulina, una proteïna que forma la bastida interna de la cèl·lula. El seu treball va identificar com les cèl·lules responen a un excés de tubulina destruint l'ARNm [GLP1] corresponent, i va vincular aquesta via amb una malaltia rara en humans.

Actualment, com a líder de grup al Centre de Regulació Genòmica (CRG), ha obtingut un prestigiós ajut ERC Starting Grant per abordar una qüestió encara més àmplia: ¿poden els primers fragments d'una proteïna recent sintetitzada activar un senyal que aturi la seva producció si resulta defectuosa o excessiva?

P: Quina és la gran pregunta que impulsa el teu nou laboratori al CRG?
R: Les cèl·lules han d'activar i desactivar els gens adequats en el moment precís. Quan aquest control falla, sorgeixen problemes relacionats amb el desenvolupament, l'envelliment i les malalties. El meu objectiu és descobrir les regles moleculars que permeten a les cèl·lules detectar errors durant la producció de proteïnes i la decisió d'eliminar un missatge abans que causi danys.

P: La teva feina a l'LMB es va centrar en la tubulina. Què vas descobrir exactament?
R: A la dècada de 1980 es va observar que, quan hi ha un excés de tubulina lliure, les cèl·lules reaccionen degradant els ARNm de la tubulina. El fenomen era clar, però es desconeixien els factors implicats. Combinant mètodes clàssics com el marcat radioactiu amb eines modernes com l'espectrometria de masses i la criomicroscòpia electrònica, identifiquem les proteïnes que s'uneixen al ribosoma i a la cadena naixent de tubulina, i vinculem aquest procés amb la maquinària de degradació de l'ARN. Una peça clau és SCAPER, que ajuda a connectar la proteïna naixent amb la degradació de l'ARNm.

P: Per què això és rellevant per a la salut?
R: Les mutacions a SCAPER causen una síndrome poc freqüent caracteritzada per discapacitat intel·lectual, pèrdua de visió (retinosi pigmentària) i infertilitat masculina. La nostra feina vincula aquests símptomes amb una mala regulació de la tubulina. I atès que els microtúbuls són objectius terapèutics principals en càncer i inflamació, comprendre aquest sistema de control podria obrir noves vies terapèutiques.

P: Parlem més sobre el teu treball amb radioactivitat.
R: Continua essent el mètode més sensible i ràpid per rastrejar les cadenes proteiques nou formades al nostre abast. El realitzem in vitro, no en cèl·lules. Petites quantitats d'etiquetes radioactives s'incorporen a la cadena polipeptídica naixent, i es detecten mitjançant autoradiografia per observar què hi succeeix o quins factors s'uneixen al ribosoma. Hi ha alternatives, però solen ser més lentes, menys sensibles o depenen d'anticossos.

P: Què és exactament la degradació d'ARNm mediada per pèptids (PMD)?
R: És un mecanisme de control que les cèl·lules poden activar a meitat del procés de síntesi proteica. Cada proteïna es construeix a partir d'una plantilla d'ARNm. Si la proteïna naixent sembla incorrecta, o si n’hi ha massa, la cèl·lula pot assenyalar aquest missatge per a la seva destrucció mentre la traducció està en curs. Abans es pensava que la degradació de l'ARNm estava codificada principalment en la pròpia seqüència de l'ARN, però la PMD canvia aquesta visió: és la seqüència proteica la que pot desencadenar la degradació.

P: Què pretens descobrir amb el teu projecte de l'ERC, DECODE-PMD?
R: Tres coses. Primer, quins són els mecanismes que connecten la traducció en curs per part del ribosoma amb la maquinària de degradació de l'ARN. Segon, en quines condicions cel·lulars s'activa la PMD. I tercer, si aquest fenomen és comú més enllà de la tubulina.

P: Hi ha "objectius prioritaris" que t'entusiasmi investigar en primer lloc?
R: Un grup que ens interessa especialment són els ARNm les proteïnes dels quals tendeixen a desnaturalitzar-se durant la traducció. Moltes proteïnes necessiten xaperones o factors d’orientació mentre s'estan formant. Si aquests ajudants fallen, la cadena naixent pot plegar-se malament en el ribosoma, i en alguns casos aquest mal plegament activa la degradació del mateix ARNm. Utilitzarem el conjunt d'eines bioquímiques que desenvolupem per a la tubulina per tal d'estudiar aquests casos en detall.

P: Com pot tot això relacionar-se amb malalties com les neurodegeneratives?
R: Moltes malalties neurodegeneratives, com l'Alzheimer o la malaltia de Huntington, es deuen a l'acumulació d'agregats proteics a les cèl·lules del cervell. Si entenem millor aquestes vies, podrem aprendre com les cèl·lules eviten produir proteïnes tòxiques i propenses a agregar-se des del principi.

P: Què et va atreure de Barcelona i de l'ecosistema del CRG?
R: Ja coneixia l'institut d'abans i el nivell de recerca en ARN aquí és excel·lent, a més d'existir una comunitat molt activa en l'estudi dels microtúbuls i la divisió cel·lular a tota la ciutat.

P: Has treballat a Viena, Munic i Cambridge. Com ha influït això en la teva manera de fer ciència?
R: Cada lloc té la seva pròpia cultura científica i les seves fortaleses. Per exemple, vaig gaudir molt de la interacció i la col·laboració constants que caracteritzen l'LMB. Així que, juntament amb una formació científica diversa i les amistats i col·laboracions que he anat construint en tots aquests indrets, intento incorporar el millor de cada entorn a la manera de fer recerca al meu laboratori.