Cancer cells are known to reawaken embryonic genes to grow. A new study reveals the disease also hijacks the proteins, or “editors”, that control how those genes are read.

The findings, published today in the journal Nucleic Acids Research, help explain why tumours grow so fast and adapt so well, and may point the way to new treatments.

Embryonic cells have to grow fast and must be able to transform into many different tissue types. The cells rely on genetic programmes that are eventually switched off as tissues mature. Cancer reawakens these programmes, giving the disease embryonic-like potential to fuel growth.

Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) now show that cancer cells also alter the cell’s editing tools to become embryo-like. These are splicing factors, proteins that edit RNA after it has been copied from DNA, rearranging different segments in the sequence so as to alter a gene’s message.

Normally, splicing factors help cells adapt to changing environments by providing the ability to create different proteins from the same gene. The study found that cancer cells switch on splicing factors normally only active in early development, helping drive tumour growth.

“We discovered that cancer doesn’t invent brand-new tricks,” says Dr. Miquel Anglada-Girotto, lead author of the study at the Centre for Genomic Regulation. “Instead, it reuses old programs that cells normally use during early development, when fast growth is needed.”

The researchers sketch out how cancer seizes control of the cell’s gene editors. When cancer drivers are activated, in particular the notorious oncogene MYC, the balance of splicing factors is disrupted. The network is so tightly interconnected that disturbing just one part causes a ripple effect across the whole system. 

When MYC or another cancer-initiating growth pathway is activated, it alters the behaviour of a handful of “initiator” editors, causing a chain reaction that switches on splicing factors that push cells to grow, while silencing the protective ones that normally hold growth in check.

“Combined with other faults that build up in the cell, this wholesale rewiring of splicing factors tips the balance from healthy growth to flipping the whole system into cancer-mode,” explains Dr. Anglada-Girotto.

The research helps explain why cancer is such a formidable disease. It also suggests new opportunities. If doctors can detect when splicing factors begin to flip, they may spot cancers earlier. And if drugs can target just one splicing factor, it could ripple throughout the entire network and slow or stop tumour growth.

The discovery was made possible because researchers trained an artificial intelligence model to read the broad pattern of gene activity in cells and infer what the splicing factors were doing behind the scenes. Before, scientists had to read every tiny edit in every RNA molecule, a time-consuming and expensive process. 
The authors of the study believe that with the new tool, researchers can now scan thousands of existing datasets to see how splicing factors behave, helping uncover how cancer seizes control of a cell and revealing hidden weak points.

The work was led by Dr. Anglada Girotto and supervised by ICREA Research Professor Luis Serrano at the Centre for Genomic Regulation and Dr. Samuel Miravet Verde at ETH Zurich.

EN CASTELLANO

Las células cancerosas reactivan editores genéticos propios del embrión para impulsar su crecimiento 

Se sabe desde hace tiempo que las células cancerígenas reactivan genes embrionarios para favorecer su crecimiento. Ahora, un nuevo estudio revela que la enfermedad también secuestra a las proteínas, o a los “editores” genéticos, que controlan la manera en que esos genes se leen.

Los resultados, publicados hoy en la revista Nucleic Acids Research, ayudan a explicar por qué los tumores crecen con tanta rapidez y se adaptan tan bien, y podrían allanar el camino a nuevos tratamientos.

Durante el desarrollo embrionario, las células deben crecer rápido y transformarse en distintos tipos de tejidos. Para ello, dependen de programas genéticos que se desactivan una vez que los órganos maduran. El cáncer resucita estos programas, lo que le otorga un potencial de crecimiento similar al de las células embrionarias.

Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona demuestra ahora que las células cancerígenas también modifican las herramientas de edición genética para adquirir características embrionarias. Estas herramientas se llaman splicing factors, proteínas que editan el ARN una vez copiado del ADN, reorganizando distintos fragmentos de la secuencia para alterar el mensaje del gen.

En condiciones normales, los factores de splicing permiten que las células se adapten a cambios en su entorno, ya que facilitan la producción de diferentes proteínas a partir de un mismo gen. El estudio revela que las células tumorales activan factores de splicing que normalmente solo funcionan en las primeras etapas del desarrollo, impulsando así su crecimiento descontrolado.

“Descubrimos que el cáncer no inventa trucos nuevos, sino que reutiliza programas antiguos que las células activan durante las fases tempranas del desarrollo, cuando el crecimiento rápido es necesario”, explica el Dr. Miquel Anglada-Girotto, autor principal del estudio en el Centro de Regulación Genómica.

Los autores del estudio proponen un modelo que explica cómo el cáncer se adueña de los editores genéticos de la célula. Cuando se activan los genes impulsores del cáncer, en especial el conocido oncogén MYC, el equilibrio de los factores de splicing se rompe. La red está tan interconectada que alterar una sola pieza provoca un efecto en cadena en todo el sistema.

Cuando MYC u otra vía de crecimiento asociada al inicio del cáncer se activan, modifican el comportamiento de un pequeño grupo de editores “iniciadores”, lo que produce una reacción en cadena: se activan los factores de splicing que estimulan la proliferación celular y se silencian los que protegen al organismo para mantener el crecimiento controlado. 
“Combinados con otras alteraciones que se acumulan en la célula, estos cambios generalizados reconfiguran el sistema y hacen que se pase del crecimiento normal a un modo completamente cancerígeno”, añade el Dr. Anglada-Girotto.

La investigación ayuda a entender por qué el cáncer es una enfermedad tan difícil de tratar y sugiere nuevas oportunidades terapéuticas. Si los médicos pudieran detectar el momento en que los factores de splicing comienzan a desajustarse, podrían identificar los tumores en etapas más tempranas. Además, si se diseñaran fármacos capaces de dirigirse a un solo factor, su efecto podría propagarse por toda la red y ralentizar o incluso detener el crecimiento del tumor.

El hallazgo fue posible gracias a la creación de un modelo de inteligencia artificial capaz de interpretar los patrones generales de actividad genética en las células e inferir qué estaban haciendo los factores de splicing. Hasta ahora, se tenía que leer cada mínima edición en cada molécula de ARN, un proceso laborioso y costoso.

Según los autores, esta nueva herramienta permitirá analizar miles de conjuntos de datos ya existentes para observar cómo se comportan los factores de splicing, lo que ayudará a descubrir cómo el cáncer se adueña de las células y a revelar puntos débiles ocultos que podrían servir de diana terapéutica.

El trabajo fue dirigido por el Dr. Miquel Anglada-Girotto bajo la supervisión del profesor de investigación ICREA Luis Serrano en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Dr. Samuel Miravet Verde en la ETH de Zúrich. 

EN CATALÀ

Les cèl·lules canceroses reactiven editors genètics propis de l'embrió per impulsar el seu creixement 

Se sap des de fa temps que les cèl·lules cancerígenes reactiven gens embrionaris per afavorir el seu creixement. Ara, un nou estudi revela que la malaltia també segresta les proteïnes, o els "editors" genètics, que controlen la manera com aquests gens es llegeixen.

Els resultats, publicats avui a la revista Nucleic Acids Research, ajuden a explicar per què els tumors creixen amb tanta rapidesa i s'adapten tan bé, i podrien aplanar el camí a nous tractaments.

Durant el desenvolupament embrionari, les cèl·lules han de créixer ràpid i transformar-se en diferents tipus de teixits. Per a això, depenen de programes genètics que es desactiven una vegada que els òrgans maduren. El càncer ressuscita aquests programes, cosa que li atorga un potencial de creixement similar al de les cèl·lules embrionàries.

Un equip del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona demostra ara que les cèl·lules cancerígenes també modifiquen les eines d'edició genètica per adquirir característiques embrionàries. Aquestes eines s'anomenen splicing factors, proteïnes que editen l'ARN un cop copiat de l'ADN, reorganitzant diferents fragments de la seqüència per alterar el missatge del gen.

En condicions normals, els factors de splicing permeten que les cèl·lules s'adaptin a canvis en el seu entorn, ja que faciliten la producció de diferents proteïnes a partir d'un mateix gen. L'estudi revela que les cèl·lules tumorals activen factors d'empalmament que normalment només funcionen en les primeres etapes del desenvolupament, impulsant així el seu creixement descontrolat.

"Descobrim que el càncer no inventa trucs nous, sinó que reutilitza programes antics que les cèl·lules activen durant les fases primerenques del desenvolupament, quan el creixement ràpid és necessari", explica el Dr. Miquel Anglada-Girotto, autor principal de l'estudi al Centre de Regulació Genòmica.

Els autors de l'estudi proposen un model que explica com el càncer s'apropia dels editors genètics de la cèl·lula. Quan s'activen els gens impulsors del càncer, en especial el conegut oncogèn MYC, l'equilibri dels factors de splicing es trenca. La xarxa està tan interconnectada que alterar una sola peça provoca un efecte en cadena en tot el sistema.

Quan MYC o una altra via de creixement associada a l'inici del càncer s'activen, modifiquen el comportament d'un petit grup d'editors "iniciadors", cosa que produeix una reacció en cadena: s'activen els factors d'empalmament que estimulen la proliferació cel·lular i se silencien els que protegeixen l'organisme per mantenir el creixement controlat.

"Combinats amb altres alteracions que s'acumulen a la cèl·lula, aquests canvis generalitzats reconfiguren el sistema i fan que es passi del creixement normal a un mode completament cancerigen", afegeix el Dr. Anglada-Girotto.

La investigació ajuda a entendre per què el càncer és una malaltia tan difícil de tractar i suggereix noves oportunitats terapèutiques. Si els metges poguessin detectar el moment en què els factors de splicing comencen a desajustar-se, podrien identificar els tumors en etapes més primerenques. A més, si es dissenyessin fàrmacs capaços de dirigir-se a un sol factor, el seu efecte podria propagar-se per tota la xarxa i alentir o fins i tot aturar el creixement del tumor.

La troballa va ser possible gràcies a la creació d'un model d'intel·ligència artificial capaç d'interpretar els patrons generals d'activitat genètica en les cèl·lules i inferir què estaven fent els factors de splicing. Fins ara, s'havia de llegir cada mínima edició en cada molècula d'ARN, un procés laboriós i costós.

Segons els autors, aquesta nova eina permetrà analitzar milers de conjunts de dades ja existents per observar com es comporten els factors d'empalmament, cosa que ajudarà a descobrir com el càncer s'apropia de les cèl·lules i a revelar punts febles ocults que podrien servir de diana terapèutica.

El treball va ser dirigit pel Dr. Miquel Anglada-Girotto sota la supervisió del professor de recerca ICREA Luis Serrano al Centre de Regulació Genòmica (CRG) i del Dr. Samuel Miravet Verd a l'ETH de Zurich.