Your roommate’s genes could be influencing the bacteria living in your gut, and vice versa, according to a study of rats published today in Nature Communications.

The research, carried out by studying more than four thousand animals, reveals that the composition of the rat gut microbiome is shaped not only by an individual’s own genes but also by the genes of the individuals they share a living space with.

The discovery reveals a new way genes and social life intertwine: through the exchange of commensal gut microbes that move between individuals. Though genes don’t jump between individuals, microbes can. The study found some genes favour certain gut bacteria and these can spread through close social contact.

“This is not magic, but rather the result of genetic influences spilling over to others through social contact. Genes shape the gut microbiome and we found that it is not just our own genes that matter,” explains Dr. Amelie Baud, researcher at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona and senior author of the study.

Three new gene-microbe links in rats

The gut microbiome is the collection of trillions of microorganisms which live in the digestive tract, where they play key roles in digestion and overall health. While diet and medication are known to be among the main factors influencing these microbial ecosystems, the contribution of genetics has been more difficult to ascertain.

In humans, only two genes have been reliably linked to gut bacteria. The lactase gene determines whether adults can digest milk and influences milk-digesting microbes. The ABO blood group gene also has an effect through yet-to-be discovered mechanisms.

More gene microbe links could exist but are yet to be confirmed because nature and nurture are tricky to separate in the real world. For example, genes can influence diet and lifestyle choices, which in turn affect the gut microbiome. But families and friends share food, homes and microbes, blurring the line between nature vs. nurture’s contribution to the gut microbiome.

Instead, researchers at the Centre for Genomic Regulation and the University of California San Diego turned to rats. The animals share many features of mammalian biology, but can be raised in controlled conditions, such as giving everyone the same diet.

All animals were genetically unique and coming from one of four different cohorts, each housed in a different facility in the United States and with different care routines, allowing the researchers to test which genetic effects held up across different environments.

By combining genetic and microbiome data from all 4,000 rats, the team identified three genetic regions that consistently influenced gut bacteria despite differences in rearing conditions across the four cohorts.

The strongest link was between the gene St6galnac1, which adds sugar molecules to the gut’s mucus, and the abundance of Paraprevotella, a bacterium the researchers believe feeds off these sugars. It was found in all four cohorts.

A second region contained several mucin genes, which make up the gut’s protective mucous layer and were linked to bacteria from the Firmicutes group. The third region included the Pip gene encoding an anti-bacterial molecule, and was linked to bacteria in the Muribaculaceae family, common in rodents and also found in humans.

Genes have social lives

The large size of the cohort allowed researchers, for the first time, to estimate how much of each rat’s microbiome was explained by its own genes and how much by the genes of the other rats it lives with.

Classic examples of this phenomenon, also known as indirect genetic effects, are when a mother’s genes shape her offspring’s growth or immune system through the environment she provides.

The controlled conditions of the rat study allowed researchers to study these effects in a completely new way. The authors of the study built a computational model to separate genetic effects on a rat’s own microbes from the effects of its social partners.

They found that the abundance of some Muribaculaceae were shaped by both direct and indirect genetic influence, meaning that some genetic effects spread socially through microbial exchange.

Once these social, or indirect, effects were included in a statistical model, the total genetic influence increased by four to eight times for the three new gene-microbe links discovered. The researchers say this may represent only a fraction of the true picture.

“We’ve probably only uncovered the tip of the iceberg,” says Dr. Baud. “These are the bacteria where the signal is strongest, but many more microbes could be affected once we have better microbiome profiling methods.”

By demonstrating that genetic influences can be coupled with gut microbe transmission, the authors of the study paint a new mechanism of action whereby the genetic effects of one individual can ripple through entire social groups, altering the biology of others without changing their DNA.

If similar effects occur in humans, and given increasing evidence that the gut microbiome plays an important role in health, it could mean that genetic influences on human health have been underestimated in large studies. Genes may shape not only an individual’s disease risk, but also the disease risk of others.

What the study means for human health

According to Dr. Baud, the microbiome has been linked to everything from immunity and metabolism to behaviour, but not all the reported correlations reflect causal effects and the exact mechanisms of action remain elusive. Genetic studies like hers, which use animal models in controlled environments, can help move from correlations to testable causal hypotheses, helping explain how genes and the gut microbiome interact in human health.

For example, the researchers note that the gene they discovered in rats, St6galnac1, is functionally related to the human gene ST6GAL1 which, in other studies, has also been linked to Paraprevotella. It suggests the way animals coat their gut mucus with sugars can determine which microbes are able to thrive in the digestive system, and that this could be a shared biological mechanism across species.

The authors of the study also hypothesise how this possible mechanism could, in turn, influence infectious diseases like COVID-19.

ST6GAL1 has been previously linked in other studies to breakthrough SARS-CoV-2 infections, cases where people catch COVID despite vaccination. It has also been demonstrated that Paraprevotella induces the degradation of the digestive enzymes that are used by the virus to enter the host’s cells, so the researchers hypothesise that genetic variants in ST6GAL1 could influence Paraprevotella abundance and, in turn, viral infection.

They also hypothesise why some people develop an autoimmune kidney disease called IgA nephropathy. Paraprevotella could alter IgA, an antibody that protects the gut but that, when altered, can leak into the bloodstream and form clumps that damage the kidneys, the hallmark of IgA nephropathy.

The researchers now plan to investigate in detail how St6galnac1 influences Paraprevotella in rats, and what biological chain reactions this triggers in the gut and the whole body.

“I am obsessed with this bacterium now. Our results are supported by data from four independent facilities, which means we can do follow up studies in any new setting. They’re also remarkably strong compared with most host–microbiome links. It’s a unique opportunity,” concludes Dr. Baud.

EN CASTELLANO

Tus genes pueden influir en el microbioma intestinal de otros, según un estudio en ratas

Los genes de tus compañeros de piso podrían estar influyendo en las bacterias que viven en tus intestinos y viceversa, según un estudio en ratas publicado hoy en Nature Communications.

La investigación, realizada mediante el análisis de más de cuatro mil animales, revela que la composición del microbioma intestinal de las ratas no está determinada únicamente por los genes del propio individuo, sino también por los genes de aquellos con quienes conviven.

El hallazgo revela una nueva forma en la que los genes y la vida social se entrelazan: a través del intercambio de microbios intestinales comensales que se desplazan entre individuos. Aunque los genes no saltan de una persona a otra, los microbios sí pueden hacerlo. El estudio observó que algunos genes favorecen determinadas bacterias intestinales y que estas pueden propagarse mediante el contacto social estrecho.

"No es magia, sino el resultado de influencias genéticas que se extienden a otros a través del contacto social. Los genes modelan el microbioma intestinal y hemos comprobado que no solo importan nuestros propios genes”, explica la doctora Amelie Baud, investigadora del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y autora principal del estudio.

Tres nuevas asociaciones descubiertas

El microbioma intestinal es el conjunto de billones de microorganismos que viven en el aparato digestivo, donde desempeñan funciones clave en la digestión y en la salud general. Aunque se sabe que la dieta y la medicación figuran entre los principales factores que influyen en estos ecosistemas microbianos, la contribución de la genética ha resultado más difícil de determinar.

En personas, solo dos genes se han vinculado de forma fiable a bacterias intestinales. El gen de la lactasa determina si las personas adultas pueden digerir la leche e influye en los microbios que digieren la leche. El gen del grupo sanguíneo ABO también ejerce un efecto a través de mecanismos aún por descubrir.

Podrían existir más relaciones entre genes y microbios, pero todavía no han sido confirmadas porque la naturaleza y la crianza son difíciles de separar en el mundo real. Por ejemplo, los genes pueden influir en la dieta y en las elecciones de estilo de vida, que a su vez afectan al microbioma intestinal. Sin embargo, familias y amistades comparten alimentos, hogares y microbios, lo que difumina la línea entre la contribución de la naturaleza y la crianza al microbioma intestinal.

Por ello, un equipo del Centro de Regulación Genómica y de la Universidad de California en San Diego recurrieron a ratas. Estos animales comparten muchas características de la biología de los mamíferos, pero pueden criarse en condiciones controladas como, por ejemplo, proporcionando a todos la misma dieta.

Todos los animales eran genéticamente únicos y procedían de una de cuatro cohortes diferentes, cada una alojada en una instalación distinta de Estados Unidos y con rutinas de cuidado diferentes, lo que permitió comprobar qué efectos genéticos se mantenían en distintos entornos.

Al combinar datos genéticos y de microbioma de las 4.000 ratas, el equipo identificó tres regiones genéticas que influían de forma consistente en las bacterias intestinales pese a las diferencias en las condiciones de cría entre las cuatro cohortes.

La relación más sólida se observó entre el gen St6galnac1, que añade moléculas de azúcar a la mucosidad intestinal, y la abundancia de Paraprevotella, una bacteria que, según creen los autores del estudio, se alimenta de esos azúcares. Esta asociación se encontró en las cuatro cohortes.

Una segunda región contenía varios genes de mucina, que forman la capa mucosa protectora del intestino y se asociaron a bacterias del grupo Firmicutes. La tercera región incluía el gen Pip, que codifica una molécula antibacteriana, y se vinculó a bacterias de la familia Muribaculaceae, comunes en roedores y también presentes en humanos.

Los genes tienen vida social

El gran tamaño de la cohorte permitió, por primera vez, estimar qué parte del microbioma de cada rata se explicaba por sus propios genes y qué parte por los genes de las otras ratas con las que convivía.

Ejemplos clásicos de este fenómeno, también conocido como efectos genéticos indirectos, se dan cuando los genes de una madre moldean el crecimiento o el sistema inmunitario de sus hijos a través del entorno que proporcionan.

Las condiciones controladas del estudio en ratas permitieron analizar estos efectos de una manera completamente nueva. Los autores del trabajo construyeron un modelo computacional para separar los efectos genéticos sobre los propios microbios de una rata de los efectos de sus compañeros sociales.

Se observó que la abundancia de algunas Muribaculaceae estaba determinada tanto por influencias genéticas directas como indirectas, lo que significa que algunos efectos genéticos se propagaban socialmente mediante el intercambio microbiano.

Una vez incluidos estos efectos sociales o indirectos en un modelo estadístico, la influencia genética total aumentó entre cuatro y ocho veces para las tres nuevas relaciones gen-microbio descubiertas. La Dra. Baud señala que esto podría representar solo una fracción del panorama real.

"Probablemente solo hemos descubierto la punta del iceberg”, afirma la doctora Baud. “Estas son las bacterias en las que la señal es más fuerte, pero muchas más podrían verse afectadas cuando dispongamos de mejores métodos de caracterización del microbioma”.

Al demostrar que las influencias genéticas pueden acoplarse a la transmisión de microbios intestinales, los autores del estudio describen un nuevo mecanismo de acción mediante el cual los efectos genéticos de un individuo pueden propagarse por grupos sociales enteros, alterando la biología de otros sin modificar su ADN.

Si se producen efectos similares en las personas, y dado el creciente cuerpo de evidencias que indica que el microbioma intestinal desempeña un papel importante en la salud, podría implicar que las influencias genéticas sobre la salud humana han sido subestimadas en grandes estudios. Los genes podrían modelar no solo el riesgo de enfermedad de un individuo, sino también el de otras personas.

Qué significa el estudio para la salud humana

Según la doctora Baud, el microbioma se ha relacionado con aspectos que van desde la inmunidad y el metabolismo hasta el comportamiento, pero no todas las correlaciones descritas reflejan efectos causales y los mecanismos de acción exactos siguen siendo difíciles de precisar. Estudios genéticos como el suyo, que utilizan modelos animales en entornos controlados, pueden ayudar a pasar de las correlaciones a hipótesis causales comprobables, contribuyendo a explicar cómo interactúan los genes y el microbioma intestinal en la salud humana.

Por ejemplo, el estudio señala que el gen descubierto en ratas, St6galnac1, está relacionado funcionalmente con el gen humano ST6GAL1, que en otros estudios también se ha vinculado a Paraprevotella. Esto sugiere que la forma en que los animales recubren el moco intestinal con azúcares puede determinar qué microbios logran prosperar en el sistema digestivo, y que este podría ser un mecanismo biológico compartido entre especies.

Los autores del estudio también plantean cómo este posible mecanismo podría, a su vez, influir en enfermedades infecciosas como la COVID-19.

ST6GAL1 se ha relacionado previamente en casos de personas que contraen la COVID a pesar de estar vacunadas. También se ha demostrado que Paraprevotella induce la degradación de las enzimas digestivas que el virus utiliza para entrar en las células del huésped, por lo que se plantea la hipótesis de que variantes genéticas en ST6GAL1 podrían influir en la abundancia de Paraprevotella y, a su vez, en la infección viral.

También plantean una hipótesis sobre por qué algunas personas desarrollan la nefropatía por IgA, una enfermedad renal. Paraprevotella podría alterar la IgA, un anticuerpo que protege el intestino pero que, cuando se altera, puede filtrarse al torrente sanguíneo y formar agregados que dañan los riñones, el rasgo característico de la nefropatía por IgA.

El equipo de la Dra. Baud estudiará ahora en detalle cómo St6galnac1 influye en Paraprevotella en ratas y qué reacciones biológicas en cadena desencadena en el intestino y en todo el organismo.

“Estoy obsesionada con esta bacteria. Nuestros resultados están respaldados por datos de cuatro instalaciones independientes, lo que significa que podemos realizar estudios de seguimiento en cualquier nuevo entorno. Además, son extraordinariamente sólidos en comparación con la mayoría de las relaciones huésped–microbioma. Es una oportunidad única”, concluye la doctora Baud.

EN CATALÀ

Els teus gens poden influir en el microbioma intestinal d'altres, segons un estudi en rates

Els gens dels teus companys de pis podrien estar influint en els bacteris que viuen als teus intestins i viceversa, segons un estudi en rates publicat avui a Nature Communications.

La investigació, realitzada mitjançant l'anàlisi de més de quatre mil animals, revela que la composició del microbioma intestinal de les rates no està determinada únicament pels gens del mateix individu, sinó també pels gens d'aquells amb qui conviuen.

La troballa revela una nova forma en què els gens i la vida social s'entrellacen: a través de l'intercanvi de microbis intestinals comensals que es desplacen entre individus. Tot i que els gens no salten d'una persona a una altra, els microbis sí que ho poden fer. L'estudi va observar que alguns gens afavoreixen determinats bacteris intestinals i que aquests es poden propagar mitjançant el contacte social estret.

"No és màgia, sinó el resultat d'influències genètiques que s'estenen a altres a través del contacte social. Els gens modelen el microbioma intestinal i hem comprovat que no només importen els nostres propis gens", explica la doctora Amelie Baud, investigadora del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona i autora principal de l'estudi.

Tres noves associacions descobertes

El microbioma intestinal és el conjunt de bilions de microorganismes que viuen en l'aparell digestiu, on exerceixen funcions clau en la digestió i en la salut general. Tot i que se sap que la dieta i la medicació figuren entre els principals factors que influeixen en aquests ecosistemes microbians, la contribució de la genètica ha resultat més difícil de determinar.

En persones, només dos gens s'han vinculat de forma fiable a bacteris intestinals. El gen de la lactasa determina si les persones adultes poden digerir la llet i influeix en els microbis que digereixen la llet. El gen del grup sanguini ABO també exerceix un efecte a través de mecanismes encara per descobrir.

Podrien existir més relacions entre gens i microbis, però encara no han estat confirmades perquè la natura i la criança són difícils de separar en el món real. Per exemple, els gens poden influir en la dieta i en les eleccions d'estil de vida, que alhora afecten el microbioma intestinal. No obstant això, famílies i amistats comparteixen aliments, llars i microbis, cosa que difumina la línia entre la contribució de la natura i la criança al microbioma intestinal.

Per això, un equip del Centre de Regulació Genòmica i de la Universitat de Califòrnia a San Diego van recórrer a les rates. Aquests animals comparteixen moltes característiques de la biologia dels mamífers, però poden criar-se en condicions controlades, com ara proporcionant a tots la mateixa dieta.

Tots els animals eren genèticament únics i procedien d'una de quatre cohorts diferents, cadascuna allotjada en una instal·lació diferent dels Estats Units i amb rutines de cura diferents, fet que va permetre comprovar quins efectes genètics es mantenien en diferents entorns.

En combinar dades genètiques i de microbioma de les 4.000 rates, l'equip va identificar tres regions genètiques que influïen de forma consistent en els bacteris intestinals malgrat les diferències en les condicions de cria entre les quatre cohorts.

La relació més sòlida es va observar entre el gen St6galnac1, que afegeix molècules de sucre a la mucositat intestinal, i l'abundància de Paraprevotella, un bacteri que, segons creuen els autors de l'estudi, s'alimenta d'aquests sucres. Aquesta associació es va trobar en les quatre cohorts.

Una segona regió contenia diversos gens de mucina, que formen la capa mucosa protectora de l'intestí i es van associar a bacteris del grup Firmicutes. La tercera regió incloïa el gen Pip, que codifica una molècula antibacteriana, i es va vincular a bacteris de la família Muribaculaceae, comuns en rosegadors i també presents en humans.

Els gens tenen vida social

Les grans dimensions de la cohort va permetre, per primera vegada, estimar quina part del microbioma de cada rata s'explicava pels seus propis gens i quina part pels gens de les altres rates amb què convivia.

Exemples clàssics d'aquest fenomen, també conegut com a efectes genètics indirectes, es donen quan els gens d'una mare modelen el creixement o el sistema immunitari dels seus fills a través de l'entorn que proporcionen.

Les condicions controlades de l'estudi en rates van permetre analitzar aquests efectes d'una manera completament nova. Els autors del treball van construir un model computacional per separar els efectes genètics sobre els propis microbis d'una rata dels efectes dels seus companys socials.

Es va observar que l'abundància d'algunes Muribaculaceae estava determinada tant per influències genètiques directes com indirectes, cosa que significa que alguns efectes genètics es propagaven socialment mitjançant l'intercanvi microbià.

Un cop inclosos aquests efectes socials o indirectes en un model estadístic, la influència genètica total va augmentar entre quatre i vuit vegades per a les tres noves relacions gen-microbi descobertes. La Dra. Baud assenyala que això podria representar només una fracció del panorama real.

"Probablement només hem descobert la punta de l'iceberg", afirma la doctora Baud. "Aquests són els bacteris en què el senyal és més fort, però moltes més podrien veure's afectades quan disposem de millors mètodes de caracterització del microbioma".

En demostrar que les influències genètiques poden acoblar-se a la transmissió de microbis intestinals, els autors de l'estudi descriuen un nou mecanisme d'acció mitjançant el qual els efectes genètics d'un individu poden propagar-se per grups socials sencers, alterant la biologia d'altres sense modificar el seu ADN.

Si es produeixen efectes similars en les persones, i atès el creixent gruix d'evidències que indica que el microbioma intestinal exerceix un paper important en la salut, podria implicar que les influències genètiques sobre la salut humana han estat subestimades en grans estudis. Els gens podrien modelar no només el risc de malaltia d'un individu, sinó també el d'altres persones.

Què significa l'estudi per a la salut humana

Segons la doctora Baud, el microbioma s'ha relacionat amb aspectes que van des de la immunitat i el metabolisme fins al comportament, però no totes les correlacions descrites reflecteixen efectes causals i els mecanismes d'acció exactes continuen essent difícils de precisar.

studis genètics com el seu, que utilitzen models animals en entorns controlats, poden ajudar a passar de les correlacions a hipòtesis causals comprovables, contribuint a explicar com interactuen els gens i el microbioma intestinal en la salut humana.

Per exemple, l'estudi assenyala que el gen descobert en rates, St6galnac1, està relacionat funcionalment amb el gen humà ST6GAL1, que en altres estudis també s'ha vinculat a Paraprevotella. Això suggereix que la forma en què els animals recobreixen la mucositat intestinal amb sucres pot determinar quins microbis aconsegueixen prosperar en el sistema digestiu, i que aquest podria ser un mecanisme biològic compartit entre espècies.

Els autors de l'estudi també plantegen com aquest possible mecanisme podria, al seu torn, influir en malalties infeccioses com la COVID-19.
ST6GAL1 s'ha relacionat prèviament en casos de persones que contreuen la COVID tot i estar vacunades. També s'ha demostrat que Paraprevotella indueix la degradació dels enzims digestius que el virus utilitza per entrar a les cèl·lules de l'hoste, per la qual cosa es planteja la hipòtesi que variants genètiques en ST6GAL1 podrien influir en l'abundància de Paraprevotella i, alhora, en la infecció viral.

També plantegen una hipòtesi sobre per què algunes persones desenvolupen la nefropatia per IgA, una malaltia renal. Paraprevotella podria alterar la IgA, un anticòs que protegeix l'intestí però que, quan s'altera, pot filtrar-se al torrent sanguini i formar agregats que danyen els ronyons, el tret característic de la nefropatia per IgA.

L'equip de la Dra. Baud estudiarà ara en detall com St6galnac1 influeix en Paraprevotella en rates i quines reaccions biològiques en cadena desencadena a l'intestí i a tot l'organisme.

"Estic obsessionada amb aquest bacteri. Els nostres resultats estan recolzats per dades de quatre instal·lacions independents, fet que significa que podem realitzar estudis de seguiment en qualsevol nou entorn. A més, són extraordinàriament sòlids en comparació amb la majoria de les relacions hoste–microbioma. És una oportunitat única", conclou la doctora Baud.